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磷酸川芎嗪滴丸的故事

發布時間:2021-03-30 17:05:24 | 來源:【藥物研發團隊】
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我的名字叫磷酸川芎嗪滴丸,我的主人是南昌弘益藥業有限公司。說起我的誕生,還有不少故事哩。

1897年,德國化學家費利克斯?霍夫曼發明了阿司匹林(乙酰水楊酸)。一個多世紀過去了,這個百年老藥依然久盛不衰,成為臨床常用的一種非甾體抗炎藥,以其抗炎、解熱、鎮痛作用而聞名于世。

二十世紀五十年代后,阿司匹林開始作為抗血小板聚集藥物應用,在半個多世紀的實驗研究和臨床觀察中,阿司匹林對心腦血管作用的證據不斷積累,在心腦血管疾病防治中的重要地位逐步確立,最終作為抗血小板聚集藥被普遍接受,被譽為“抗栓治療的基石”。

隨著對阿司匹林研究的不斷深入,阿司匹林的應用范圍也不斷擴大,臨床上主要用于心腦血管疾病的一級和二級預防:一級預防主要是針對無心腦血管事件表現,但可能有心腦血管疾病危險因素的人群。二級預防主要是針對發生過心腦血管疾病的人群,如心梗、腦梗、冠心病、心絞痛、短暫性腦缺血發作、進行過經皮冠脈介入治療及頸動脈內膜切除或支架術治療的人群等。

隨著阿司匹林在臨床上的廣泛應用,其不良反應也日漸突出。其常見不良反應主要有:①凝血時間延長。阿司匹林可誘發嚴重肝病患者、低凝血酶原血癥患者、維生素K缺乏者及血液病患者發生出血,影響孕期和產程,可使患有出血病的患者出血不止,外傷患者止血困難;②變態反應,即“阿司匹林哮喘”,主要是由于阿司匹林可抑制前列腺的合成,間接誘發哮喘發作或加重哮喘病情,患者多為過敏性哮喘,患者服用阿司匹林后短時間內就會出現呼吸困難癥狀,喘息嚴重者可致死;③水楊酸反應,患者服用阿司匹林后出現頭痛、眩暈、耳鳴、視力減退、嗜睡等水楊酸慢性中毒癥狀;④瑞夷綜合征,流感患兒和水痘患兒服用阿司匹林時出現的一種腦病合并內臟脂肪病為特點的綜合征;⑤胃腸道反應,長期服用阿司匹林對胃腸黏膜有刺激作用,可引起上腹不適、脹飽、惡心、嘔吐、胃腸潰瘍,或使原潰瘍惡化,嚴重者可發生嘔血、黑便、胃腸黏膜彌爛,甚至胃腸穿孔。研究表明,服用阿司匹林者胃腸潰瘍發生率比普通人群高10倍,發生胃腸潰瘍合并出血或穿孔風險是普通人群的3~4倍,胃腸疾病病死率是普通人群的2倍以上。

缺血性心腦血管疾病是嚴重危害人民生命健康的重大疾病,抗栓是防治這種疾病的主要手段。由于阿司匹林的一些嚴重不良反應,其作為“抗栓治療基石”的地位已經動搖。還有沒有更好的能代替阿司匹林或與阿司匹林協同用于缺血性心腦血管疾病防治的藥物呢?

舊中國貧窮落后,人民體質、人均壽命和健康水平差,缺醫少藥問題嚴重。新中國建立后,毛主席要求體育工作把“體育是關系六億人民健康的大事”來抓,1952年中華全國體育總會成立,毛主席為大會題詞:“發展體育運動、增強人民體質”,向全國人民發出了發展體育運動的號召,指出增強人民體質是發展體育運動的根本目的。上個世紀六、七十年代,為了解決我國缺醫少藥的問題,毛主席在全國發起了一場轟轟烈烈“赤腳醫生”運動和“中草藥”運動 ,涌現了一大批全科醫生和一大批中藥傳承創新發展成果,其典型代表人物是受到毛主席表揚、被譽為白求恩式的人民好醫生王桂珍(電影“春苗”的原型),典型代表成果是獲得諾貝爾獎的青蒿素。能不能從這些優秀成果的寶藏中挖掘出缺血性心腦血管疾病防治藥物,再根據這類疾病和藥物的特點,通過藥劑學研究開發出安全有效、使用方便、依從性好藥物劑型呢?

在這種思想指導下,我的主人查閱了大量的文獻資料,發現

古代活血化瘀經典名方“四物湯”、“血府逐瘀湯”、“補陽還五湯”、“生化湯”等方中都用到了川芎,在“中草藥”運動中,陳可冀院士團隊對川芎及從中提取分離的川芎嗪在防治缺血性心腦血管疾病中的作用進行了全面系統的研究。據陳院士介紹,他自己在臨床診療中十分喜歡應用川芎治病,十分贊賞《本草綱目》總結川芎為“血中氣藥”的觀點,常有屢試屢驗之感。1972年,我國在甘肅武威下五畦大隊漢墓出土一批醫簡,處方中治瘀也用川芎,這是二千年前的醫藥史料,使人彌足驚嘆。

陳院士說川芎嗪的研究和臨床應用有一段發展過程。20世紀70年代,周恩來總理遵照毛主席的指示,提出要加強冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的防治工作,北京地區防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病協作組應運而生。中國醫學科學院阜外醫院院長吳英愷院士擔任組長,黃宛教授、郭士魁老大夫、金蔭昌教授、陳在嘉教授、寇文镕教授、王曉云藥師,以及西苑醫院、北京協和醫院、北大醫院、北京友誼醫院、北京同仁醫院、解放軍總醫院等十多家醫院大協作,陳可冀院士積極參與了這項具有開創性意義的大協作。

經過多中心大協作研究,陳可冀院士分析認為在對冠心病心絞痛具有良好治療效果的冠心II號復方中的川芎、丹參、赤芍、紅花、降香各藥,川芎為君藥,而且動物實驗也表明在增加冠脈血流量方面以川芎最顯著,所以決定對川芎進行進一步的開發研究。經與北京制藥工業研究所商議制定了協作計劃,由該所化學室秦文娟教授負責對川芎的揮發油、生物堿、有機酸和酚性物質等4個化學成分進行分離提取,經藥理篩選,發現川芎生物堿和酚性部分有明顯的擴張冠狀動脈、增加冠脈血流量、降低心肌耗氧量作用,遂決定將生物堿部分(總生物堿)制成注射劑,臨床觀察表明對冠心病心絞痛的效果優于川芎浸膏。為了進一步探索其藥效基礎,又商定對川芎生物堿進行有效單體分離,秦文娟教授項目組分離出三個單體成分,其中1號單體成分為四甲基吡嗪,遂進而對四甲基吡嗪進行合成路線研究,設計了丁炔醇、氨基丁醇、丁二醇、丁二酮雙肟、β-溴代乙酰丙酸和氨反應、丁酮6條四甲基吡嗪合成路線,均獲得成功。其中,以丁酮為起始原料,亞硝化丁二酮肟在乙酸存在下,用鋅粉還原縮合制得四甲基吡嗪的合成路線最適合工業化大生產,操作簡單,反應周期短,成本低,故選擇該合成路線生產四甲基吡嗪,并將四甲基吡嗪命名為川芎嗪。

1974年底至1975年7月,陳可冀院士與錢穆英醫師對一組冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及急性閉塞性腦血管疾病患者進行川芎嗪靜脈點滴治療后即時血小板表面活性和聚集性的電子顯微鏡比較觀察,中科院生物物理研究所貝時璋院士實驗室的管汀鷺教授和張錦珠教授參與了研究。結果表明,經應用川芎嗪后,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和閉塞性腦血管疾病患者的異常血小板(樹型及擴大型血小板)比例明顯減少,相關研究成果發表在《中華內科雜志》1975年第2期。

1974年下半年開始,西苑醫院治療了50例急性腦血栓形成患者,經川芎嗪一周治療后,90%的患者起效,70%的患者可下地步行,自理生活或工作。1975年8月,陳可冀院士與郭士魁老大夫及北京制藥工業研究所所長王普善教授共同主持了進一步推廣川芎嗪臨床應用的會議,北京協和醫院譚銘勛教授、北京宣武醫院肖鎮祥教授、北京醫科大學第一附屬醫院高素榮教授等專家參加了會議,隨后在北京市的35家醫院進行協作研究應用,并以罌粟堿或低分子右旋糖酐作隨機對照試驗觀察。到1976年上半年共治療545例急性腦血栓形成患者,川芎嗪的療效不劣于對照藥。北京師范大學研究結果表明,川芎嗪能迅速通過血腦屏障,在中樞神經系統廣泛分布,以腦干居多,比大腦高4倍,適合用于缺血性腦血管疾病的治療。1976年11月,川芎嗪研究成果通過專家鑒定,并于當年被評為北京市科技成果獎,進一步推廣應用。

此后,全國各地不少醫療科研機構陸續發表有關川芎嗪的研究論著,不斷揭示川芎嗪的藥理作用和臨床應用研究成果。1985年3月,陳可冀院士與吳余升教授共同完成的川芎嗪對血栓素A2(TXA2)生物合成的影響及作用機制研究成果發表在《中國中西醫結合雜志》上。1996年~1997年,陳可冀院士實驗室的史大卓教授、馬曉昌醫師和鐘蓓醫師等,從分子生物學水平證實了川芎嗪具有抑制血管平滑肌細胞增殖的作用。1997年~1998年,陳可冀院士的研究生于蓓醫師進一步闡明了川芎嗪具有的抑制血管平滑肌細胞增殖作用機制是其具有誘導血管平滑肌細胞凋亡的作用。1998年,陳可冀院士與臺灣陽明大學醫學院的洪傳岳教授、黃怡教授共同指導的博士研究生張方直醫師進行了一系列川芎嗪對門靜脈高壓影響的研究,得到確證,并認為川芎嗪可輕度增高心臟指數。

至今,我國科研工作者進行了大量的川芎嗪藥學、非臨和臨床研究,充分證明了川芎嗪對心腦血管系統、血液系統、呼吸系統、消化系統、泌尿系統、免疫系統、運動系統的作用以及抗血小板聚集、鈣拮抗、抗腦缺血再灌注損傷、抗炎、保護神經、調節血脂、抗動脈粥樣硬化、抗氧化應激、保護血管內皮、抗腫瘤和放射保護等作用,對預防冠心病支架術后再狹窄,防治缺血性心腦血管疾病、冠心病心絞痛、慢性心力衰竭、椎動脈供血不足、缺血性腦卒中、急性冠脈綜合征、緊張性頭痛、眩暈綜合征、慢性腎功能不全、糖尿病性腎病、肺動脈高壓、肺心病等多種疾病都有很好的應用價值。近四十余年來,川芎嗪經我國城鄉在臨床上廣泛應用,經久不衰,對治療缺血性心腦血管疾病、部分泌尿系統疾病及眼耳鼻喉科等有關疾病,取得了明顯效果,安全性好,無明顯不良反應。

此外,周曉棉等研究發現磷酸川芎嗪與阿司匹林聯用,具有明顯的抗血栓作用,該作用與磷酸川芎嗪、阿司匹林能有效抑制血小板黏附、聚集和釋放,改善血液流變系統,增加血流量,使已聚集的血小板解聚以溶解動脈血栓等功能密切相關,表明磷酸川芎嗪與阿司匹林配伍具有抗血小板聚集和抗血栓形成的協同作用。鄭潔等研究發現,磷酸川芎嗪具有抗阿司匹林引起的胃黏膜損傷作用,可降低阿司匹林所致的胃黏膜損傷指數,抑制阿司匹林引起的氫離子彌散,抑制脂質過氧化反應,減少自由基對胃組織的破壞,改善胃部微循環和阿司匹林所致的胃局部組織缺血,抑制阿司匹林引起的血漿PGE2降低,增強受損胃黏膜的修復能力,與阿司匹林配伍具有明顯的抗血栓和抗血小板聚集協同作用。

我的主人通過以上調研,并充分分析川芎嗪的鹽型、理化性質、生物藥劑學性質及川芎嗪的不同劑型在臨床應用的情況,決定選擇川芎嗪的磷酸鹽,研發服用更方便、患者依從性更好、能更有效發揮川芎嗪防治缺血性心腦血管疾病作用的滴丸劑型進行深度開發,并于2000年正式立項,2005年7月25日獲批上市,我由此誕生。如今,我已誕生了近15年,為防治缺血性心腦血管疾病發揮了積極作用,我還會更加努力,為保障人民生命健康做出更大貢獻。

文獻資料

1、張衛等,“文化大革命”期間中草藥運動特點及表現形式,中華醫史雜志,2009,39(1):25~29

2、楊雪梅,川芎嗪藥理作用研究進展,中國生化藥物雜志,2010,31(3):215~216

3、呂秀蓮,磷酸川芎嗪臨床應用概述,黑龍江醫藥,2013,26(6):112~123

4、宋飛,近十年來國內對川芎嗪臨床應用的研究進展,海峽藥學,2014,26(10):1~3

5、吳海明等,川芎嗪用于心腦血管的藥理作用及臨床應用研究進展,臨床醫藥文獻雜志,2015,C2(9):1683

6、周曉棉,阿司匹林、磷酸川芎嗪配伍抗血栓形成作用及其機制初步探討,沈陽藥科大學碩士學位論文,2002

7、鄭潔,磷酸川芎嗪抗阿司匹林所致胃損傷作用的研究,沈陽藥科大學碩士學位論文,2006

8、蔣躍絨、陳可冀,川芎嗪的心腦血管藥理作用及臨床應用研究進展,中國中西醫結合雜志,2013,33(5):707~711

9、陳可冀,川芎嗪的化學、藥理與臨床應用,第2版,人民衛生出版社,2014

10、王麗,川芎嗪作為神經保護劑的臨床應用進展,精細與專用化學品,2020,28(2):21~24

11、田維,川芎嗪藥理作用研究進展,世界最新醫學信息文摘,2020,20(60):98~99

 

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