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腦腸菌軸及相關疾病

發布時間:2021-04-23 17:30:05 | 來源:【藥物研發團隊 2021-4-23】
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人體腸道內的菌群參與了許多生理功能的維持和疾病的發生。作為大腦和胃腸功能互相調節的重要橋梁,腦-腸軸功能的正常發揮是腸道菌群維持穩定的條件。腦-腸軸紊亂可激活腸黏膜免疫,對腸道菌群產生影響,使菌群結構發生改變。反之,腸道菌群結構改變亦會影響神經系統發育,導致腦-腸軸功能紊亂,其中迷走神經和血清代謝物質在腦-腸功能的調節中發揮重要作用。

焦慮、抑郁、肥胖、自閉癥、胃腸運動障礙、功能性便秘、腸易激綜合征、炎性腸道疾病、肝性腦病糖尿病、帕金森病、阿茲海默病、多發性硬化病等許多疾病都被發現與腸道菌群異常有關。近年來許多研究表明,腦-腸之間存在著一個復雜的神經-內分泌互通渠道。腦-腸軸是胃腸道功能與中樞神經系統相互作用的雙向調節軸。其中,神經-內分泌-免疫網絡是其重要的連接方式。

隨著神經胃腸病學的不斷發展,腸腦的概念和研究也越來越深入。在胚胎發育的過程中,顱腦與腸腦都發源于早期胚胎的神經嵴。隨著胚胎發育,一部分進入中樞神經系統,另一部分變成腸神經系統。兩個系統通過迷走神經相連。腸腦位于食管、胃臟、小腸與結腸內層組織的鞘中,含有神經細胞、神經傳遞質、蛋白質和復雜的環行線路。長期以來,腸道被誤以為僅能控制消化和蠕動,但殊不知腸道擁有比脊柱或中樞神經系統更多的神經元,腸神經系統通過迷走神經直連顱腦,腸腦負責向顱腦遞送全身所需95%的五羥色胺和50%的多巴胺。很多行為表現并不一定是來自于顱腦的意愿,而可能取決于我們的腸神經系統和腸道微生物。因此,研究腸道菌群與腦-腸軸功能相互作用影響,對于認識并干預相關疾病的發生和發展具有重要意義。

一、腸道菌群

微生物幾乎可以在任何環境中發現。生活在人類身上的微生物以腸道生微態系統中發現的微生物最多。成年人腸道微生物組由比人類宿主有更多的基因組成,通??缭秸麄€分類樹的60多個屬。腸道微生物中以細菌的數量最多。腸道不同部位細菌的種類和數量不同。生活在腸道不同部位的細菌組成隨年齡、體重、地理位置和飲食習慣而變化。

腸道中聚集著大量的腸道菌群,成年人體內約有100萬億個細菌,其中80%存在于腸道。腸道菌群是腸道功能的重要組成部分,腸道細菌具有維持宿主腸道微生態平衡、調節腸道動力、提高免疫功能、影響營養物質的吸收等多種重要的生理功能,并通過抑制病原體生長、產生益代謝產物、分泌毒素等影響人體健康。

正常的腸道菌群主要由厭氧菌組成,其數量是需氧菌和兼性厭氧菌總數的100~1000倍。目前,已經發現胃腸道至少包括9個細菌門,而腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、梭桿菌門、變形菌門和Verrucomicrobia菌門6個門的細菌組成。其中98%的菌群可歸于厚壁菌門(64%)、擬桿菌門(23%)、變形菌門(18%)和放線菌門(3%)4個細菌門。

越來越多的證據表明,腸道微生物幾乎作為一個額外的器官積極參與塑造和維持人體的生理活動。腸道微生物群的組成與許多健康益處相關,包括維持腸道勻漿狀態、抵御病原體和適當的免疫反應。人體腸道微生物群通常是穩定的,并對短暫的干擾具有抵抗力。然而,腸道的微生物組成或活性可由多種因素改變,包括激素變化等內部因素,或飲食、抗生素和壓力等外部因素。當腸道菌群平衡時,人體可保持健康狀態;但當在某些因素的刺激下,宿主與腸道菌群的平衡狀態被打破,導致腸道菌群失調而引發疾病。

許多胃腸道疾病,如腸易激綜合征和炎癥性腸病等,與這種微生物種群的不平衡有關。此外,微生物群多樣性和組成的差異與腸外疾病有關,范圍從肥胖、哮喘到各種腦部疾病。腸道微生物群有助于分解食物,并在分解過程中產生可直接影響宿主細胞生理學的代謝物,包括腦細胞。此外,對病原菌的免疫反應產生細胞因子和淋巴因子,可影響大腦生理學。由于神經系統是宿主功能的主要調節器,這使得微生物能夠影響廣泛的復雜生理過程。提高對細菌分子如何作用于神經系統的機制的理解,可以改進治療行為和神經疾病的方法。

最新的研究還提供了關于腸道微生群影響大腦功能和行為的有力證據,證實了腸道微生物群功能失調與行為及神經生理功能障礙相關。此外,腸道微生群在維持免疫和代謝平衡中發揮重要作用,功能失調的腸道微生物會導致炎癥,其炎性介質從外周到達中樞的途徑可通過迷走神經,亦可從周圍器官直接通過血腦屏障。腸道屏障失衡可誘發免疫紊亂。

腸道微生物通過神經、免疫和內分泌途徑與中樞神經系統溝通交流,從而影響大腦功能和行為。無菌動物模型、病原體感染、益生菌干預或抗生素處理的動物研究表明,腸道菌群在調節焦慮、情緒、認知和疼痛等方面發揮重要作用。因此,調節腸道菌群已經成為預防和治療錯綜復雜的中樞神經系統疾病的新興策略,而且表現出巨大的潛力。

二、腦-腸軸

“腦-腸軸”被稱作是人類的“第二大腦”,是中樞神經系統與胃腸道之間通過神經、內分泌、免疫等多個方面進行雙向調節的信號傳導通路。對胃腸道的調控主要通過中樞神經系統(CNS)、自主神經系統(ANS)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)、腸道內神經系統(ENS)的相互作用來實現。中樞神經、自主神經和腸神經能調控神經和內分泌細胞,分泌激素和神經遞質等腦腸肽,興奮或抑制胃腸靶細胞或效應細胞,引起胃腸平滑肌運動;下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸也對胃腸功能進行調節,形成上下雙向調節環路。

腦腸肽是由CNS、ENS和胃腸道內分泌細胞所分泌的一類小分子多肽物質,是腦-腸軸各通路作用的物質基礎,同時也是腦-腸軸的重要作用靶點,因此對胃腸功能的調節極為關鍵。腦腸肽既存在于胃腸道,也存在于腦組織中,同時具有神經遞質和神經激素兩種作用,是腦-腸軸雙向調節的媒介,對胃腸運動起著關鍵作用。腦腸肽種類繁多,興奮性腦腸肽主要包括胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、Ghrelin等,其主要作用是促進胃腸動力學;抑制性腦腸肽主要包括血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)等,其主要作用是抑制胃排空和腸道內容物的轉運;其他腦腸肽還包括P物質(SP)、5-羥色胺(5-HT)、一氧化氮(NO)等,都與胃腸運動存在密切聯系。

三、腦腸菌軸

-腸軸的概念起源于胃腸道的內分泌學領域和消化性的激素調節發現。從那時起,腦-腸軸已被證實可以維持胃腸功能、食欲、體重調節等幾個系統的動態平衡。傳統的腦-腸軸概念不能完全概括胃腸道健康維持或病理作用機制。最早發現腸道微生物對大腦功能起作用的是瀉藥和口服抗生素對肝性腦病患者的有益作用。腸道微生物作為腦-腸軸中一個相對較新的參與者,考慮其作為該系統中重要的調節器之一是合乎邏輯的。

胃腸道腺體、免疫細胞在以上神經調節作用下分泌胃腸激素、細胞因子,改變腸道環境,致使腸道菌群組成及功能發生變化。腸道菌群的變化反過來可通過神經途徑(神經遞質)、免疫途徑(細胞因子)和神經內分泌途徑(激素)等多種方式影響神經系統和胃腸功能的改變,所以腸道菌群與傳統的腦-腸軸發生復雜的交互調控關系,即產生“腦腸菌軸”(BGMA)概念。腦腸菌軸由腦-腸軸、相關內分泌和免疫系統、腸道菌群構成,各成分相互作用,構成復雜的反饋性網絡,整合與協同胃腸道生理功能與病理過程。

正常菌群保護機體免受有害微生物的滲透,在腸壁完整性、先天免疫、胰島素敏感性、新陳代謝等方面有許多功能,而且它與大腦功能也有交互作用。人們已經認識到腸道微生物群對大腦有直接影響,大腦也會影響微生物群。這個雙向的腦-腸軸由微生物群、免疫系統和神經內分泌系統以及自主神經系統和中樞神經系統組成。腸道是人體內神經元數量最多的部位,僅次于大腦,因此也將其稱為腸腦或腹腦。隨著研究的不斷深入,腸道菌群通過腦-腸軸與大腦進行溝通已經變得很清楚。

四、腦-腸菌軸之間的信號傳導及相互作用

腸道微菌群通過神經、免疫和內分泌途徑與中樞神經系統溝通交流,從而影響大腦功能和行為。無菌動物模型、病原體感染、益生菌干預或抗生素處理的動物研究表明,腸道菌群在調節焦慮、情緒、認知和疼痛方面發揮重要作用。因此,調節腸道菌群已經成為預防和治療錯綜復雜的中樞神經系統疾病的新興策略,而且表現出巨大的潛力。

大腦和腸道之間有三個主要的溝通渠道:神經系統、免疫系統和內分泌系統。循環系統和淋巴系統也起輔助作用。每個系統的溝通交流方式各不相同,它們都擁有自己獨特信號傳導途徑和獨特的傳導介質;但互相之間也需要相互協調,因此它們也擁有一些共同的信號分子。

為了使腸腦與大腦之間的信號傳導保持順暢,神經系統、免疫和內分泌系統系統三個主要的溝通交流系統擁有各自的主要任務以及不同的信號傳導途徑和不同的信號傳導介質。

主要傳導途徑

1、神經系統

神經系統負責向大腦傳遞信息。它使用一種稱為神經遞質的化學物質進行交流。它的溝通風格為快速而且點對點,但是短效。

神經系統有兩個主要部分:由腦和脊髓組成的中樞神經系統以及外周神經系統。

外周神經系統可以分為軀體神經、交感神經、副交感神經和腸道神經等部分。為了維持腦-腸健康,外周神經系統的所有部分都必須協同、有效、平衡地運行,彼此之間互相溝通并與中樞神經系統進行交流。

(1)軀體神經系統

軀體神經系統影響人體的行為動作,在腦-腸信號傳導及對腸道菌群的控制中起著重要作用;

(2)交感神經系統

交感神經系統被俗稱為“戰斗或逃跑”系統。當壓力超過閾值,迫使我們的大腦和身體采取行動時,不管我們想不想,這個系統都會接管。當這種情況發生時,交感神經系統會優先處理。換句話說,當它被激活時,所有其它系統都被擱置一旁。激活這一系統的壓力可以是來自身體外部的(如生活壓力、工作壓力,交通堵塞、被襲擾等),也可以是來自身體內部的(比如肌肉緊張、導致腸道持續炎癥的飲食習慣等);

(3)副交感神經系統

副交感神經系統也被俗稱為“吃喝與生殖”系統。這個系統就是生活的真正意義所在。當副交感神經系統持續地工作時,我們就會達到我們所追求的健康,快樂和平衡的狀態。想要健康和快樂,就應該將交感神經反應轉化為副交感神經反應。

2、免疫系統

免疫系統負責隨時準備集結防御力量,對抗體內健康平衡受到的威脅。它使用一種稱為細胞因子的蛋白質分子來發出求救信號。它的特點為反應快速,但是其急性的化學作用可能足以引起組織損傷。

人體的免疫系統包括延伸到我們全身的淋巴結和淋巴管。當我們不小心被割傷時,免疫細胞會迅速趕來救援,它們的活動會讓我們發熱、發紅和腫脹。這是我們必須在被割傷的局部打贏的一場戰斗,如果打不贏,那么它就可能發展成全身性的炎癥。

免疫反應從感染部位開始,并可從那里擴展。巡邏中的免疫細胞發現外來細菌,使用抗體標記它們??贵w是免疫系統的主要工具,將自身附著在病原體的表面被稱為抗原的特定分子上。一旦被標記后,它們將被圍捕或殺死。免疫系統使用細胞因子來傳遞威脅信號并協調其它免疫細胞的反應。

細胞因子是小分子蛋白質,可以將信號從一個細胞傳遞到另一個細胞。每當檢測到病原體時,免疫細胞就會產生細胞因子。腸道內壁細胞也可以產生細胞因子,這意味著幾乎胃腸道的每個細胞都可以引發免疫反應。脂肪酸和細胞因子等免疫因子激活小神經膠質細胞,這是大腦中的免疫細胞,它可以幫助抵抗病原體,也可能導致焦慮或抑郁。

腸道微生物也可以產生細胞因子。這些微生物中的一部分可以直接與我們的免疫系統對話,這可能有壞的也有好的方面。壞的方面是病原微生物可以促進炎癥,好的方面是有益微生物可以直接或間接通過幫助治愈發炎的腸道黏膜來降低炎癥。

一些細胞因子是促炎癥性的,而另一些是抗炎癥性的,這兩類細胞因子應該保持平衡,如果天平長期傾向于促炎癥性,那么隨著時間的推移就會出現抑郁和焦慮。事實上,研究表明,注射某些細胞因子就可以誘導動物出現抑郁樣行為。當病原體出現時,免疫細胞也會產生細胞因子。這些信號迅速到達腸道中的神經細胞,然后通過迷走神經傳遞到大腦。

因此,我們的免疫系統可以作為腸道微生物與大腦交流的關鍵通道,將腸道微生物的活動信息立即傳遞給神經系統,從而迎接微生物的挑戰。它比內分泌反應更快,更直接。如果病原體被認為足夠危險,那么最終結果就是清除病原體,包括嘔吐和腹瀉等方式。這是清除病原體最簡單的方式,但確實有效。這也是免疫系統維持平衡的方式,它必須隨時準備殺死入侵者或被感染的細胞,同時它必須給那些看起來健康的細胞放行。當免疫系統確定感染已被清除時,它需要冷靜下來并回復到警覺狀態。

不幸的是,免疫系統并不總是這樣。免疫系統對病原體作出反應時所經歷的炎癥可能引起心理問題的發生。壓力可以改變免疫系統反應的有效性。人體的免疫系統一直在利用抗體,就好像它們識別外來微生物的“通緝令”。但是在壓力情況下,抗體的作用會降低,這就降低了監視水平,使得病原體偷偷潛入并獲得立足點。一旦這樣,它們可能導致感染或使我們的腸道發生腸漏。

簡而言之,我們的身體在應對壓力的時候會阻礙我們的免疫系統。如果壓力持續存在且壓力反應持續時間過長,那么腸漏可能會引起進一步的炎癥,從而引發致命的惡性循環,病情也可能越來越嚴重。

3、內分泌系統

內分泌系統負責監控和管理人體的生長和新陳代謝。它的組成腺體通過將激素分泌到血液中進行通信,從而向全身發送信號。它的運行速度比神經系統和免疫系統系統更慢、更溫和、更系統,但是作用時間更長。

迷走神經在細菌與大腦的相互作用中發揮關鍵作用。迷走神經通過下丘腦連接到大腦。下丘腦大概有蕓豆的大小,是邊緣系統的一部分,也是調節情緒、動力、饑餓和睡眠的中心。

下丘腦是大腦和腺體之間的連接,它連接著我們的神經系統和內分泌系統。它可以通過采集血液樣本的特殊神經細胞延伸到血腦屏障之外,以檢測炎癥的跡象。

在我們的腸道中,免疫細胞會剪斷識別細菌的片段,這些片段可作為識別有益菌和致病菌的身份標簽,并通過血液和淋巴系統攜帶它們。下丘腦會對好的和壞的細菌標簽做出反應,但是對病原菌標簽做出的反應更強烈而持久,它會向垂體和腎上腺傳遞警報信號。下丘腦、垂體和腎上腺這三個器官構成我們熟知的HPA軸,這是腸道和大腦之間交流的一個主要網絡。當檢測到炎癥時,HPA軸會釋放皮質醇和其它激素,以應對壓力。這種反應有助于情緒調節,許多抑郁或焦慮的人HPA軸都有問題。解決HPA軸的問題可以在一定程度上緩解抑郁和焦慮。

腸道神經系統

腸道神經系統是在人體腸道中發揮作用的神經系統,它與神經系統的其它部分緊密相連,但是有一套自己獨立的運行規則。腸道神經系統,包括人體的腸道菌群,掌握著清除人體可能正在經歷的任何慢性壓力反應以及使人體保持健康的體內平衡的關鍵。

交感神經系統、副交感神經系統和腸道神經系統都是自主運行的神經系統,不需要大腦下達指令就可以自主運行。腸道蠕動和其它腸道運動只受腸道神經系統控制,即使將腸道到大腦的所有神經切斷,腸道仍然會按照自有節律自主地運動。

腸道神經系統通過脊髓和迷走神經連接到大腦,迷走神經是腸道與大腦之間主要的雙向溝通通道。迷走神經從人體的大腦通過人體的軀干蜿蜒而下,最終到達身體的各個內臟器官,包括腸道。在腸道,迷走神經將神經纖維像分枝藤蔓一樣從上到下分布在消化系統的各個部位。

神經遞質

信號在整個神經系統中的傳遞得益于神經遞質。這些神經遞質在所有生命形式中發揮作用。神經遞質是神經元之間或神經元與效應器細胞如肌肉細胞、腺體細胞等之間傳遞信息的化學物質。根據神經遞質的化學組成特點,主要有膽堿類(好乙酰膽堿)、單胺類(去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺)、氨基酸類(興奮性遞質如谷氨酸和天冬氨酸;抑制性遞質如γ氨基丁酸、甘氨酸和?;撬幔┖蜕窠涬念惖?。在神經元的信息傳遞過程中,當一個神經元受到來自環境或其他神經元的信號刺激時,儲存在突觸前囊泡內的遞質可向突觸間隙釋放,作用于突觸后膜相應受體,將遞質信號傳遞給下一個神經元。神經遞質主要以旁分泌方式傳遞信號,因此速度快、準確性高。遞質信號的終止可依賴于突觸間隙或后膜上相應的水解酶分解破壞,或者被突觸前膜特異性遞質轉運體重攝取。

在腸道神經系統網絡中,細菌忙于制造化學物質來相互交流,其中許多與神經系統中的神經遞質物質相同。腸道中的細菌既能分泌神經遞質,也能對神經遞質作出反應,包括多巴胺、5-羥色胺和γ-氨基丁酸,所有這些都在大腦中發揮抗抑郁的作用。這可能也是腸道細菌影響人們情緒的主要途徑之一。許多信號分子被人體和人體腸道內的微生物所共用。

為什么細菌會產生如此多的神經遞質呢?一種理論認為,這些細菌想要控制我們對食物的渴望。例如,如果我們吃大量的甜食喂養我們腸道中嗜糖的細菌,比如鏈球菌,它們狼吞虎咽之后會產生多巴胺。很快,我們就會將這些甜食與我們的快樂聯系起來,建立起一種新的渴望。也就是說,細菌會利用自己的神經遞質強迫我們為它們提供它們所需要的食物。

細胞因子

細胞因子是由免疫細胞(如單核、巨噬細胞、T細胞、B細胞、NK細胞等)和某些非免疫細胞(內皮細胞、表皮細胞、纖維母細胞等)經刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質。細胞因子一般通過結合相應受體調節細胞生長、分化和效應,調控免疫應答。細胞因子(CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導多種細胞產生的低分子量可溶性蛋白質,具有調節固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC多能細胞以及損傷組織修復等多種功能。細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。

激素

激素是高度分化的內分泌細胞合成并直接分泌入血的化學信息物質,它通過調節各種組織細胞的代謝活動來影響人體的生理活動。由內分泌腺或內分泌細胞分泌的高效生物活性物質,在體內作為信使傳遞信息,對機體生理過程起調節作用的物質稱為激素。它是我們生命中的重要物質,對機體的代謝、生長、發育、繁殖、性別、性欲和性活動等起重要的調節作用。

三個情緒中心

脊髓向上延伸的部分是腦干,其下端與脊髓相連,上端與大腦相接。在那里,有幾個特殊的中心,產生控制人們情緒的神經遞質。其中一個情緒中心叫做藍斑,這是腦中合成去甲腎上腺素的主要部位,讓我們保持覺醒和集中注意力。為了應對壓力,藍斑會提醒我們的杏仁核,杏仁核負責處理恐懼。如果壓力持續存在或增加,你就會從警覺變為焦慮甚至恐慌。

另一個情緒中心是位于腦干中縫附近的狹窄區域內的數個核團,稱為中縫核。中縫核產生5-羥色胺并將其分配到杏仁核、下丘腦、藍斑和前腦,影響覺醒,認知和情緒。當這個情緒中心不能正常工作時,它會導致睡眠中斷并改變我們對饑餓和疼痛的感知,它也可能導致抑郁。

第三個情緒中心是中腦腹側被蓋區,產生多巴胺,這種神經遞質與大腦的獎賞系統有關。比如,當你中獎的時候,一股多巴胺會涌入你的大腦,讓你感到快樂。多巴胺與情緒、動機和成癮有關。我們的中腦腹側被蓋區出現問題可能導致焦慮和抑郁。

腦干周圍的許多其它中心也都相互作用,在整個大腦中傳遞復雜的信息,有時會使我們情緒高漲,有時又可能會破壞我們的情緒。所有這些都是相互聯系的,如5-羥色胺和多巴胺這樣的神經遞質可以讓我們快樂,而缺乏它們會讓我們抑郁或焦慮。我們腸道內的微生物可以制造它們。

尋求自我平衡

神經系統、免疫系統和內分泌系統都有一個共同點:它們都在尋求一種動態平衡的狀態。動物通過心率、激素、血壓、免疫反應以及許多其它生物系統來補償外部的變化,以調整自己的生理機能來適應環境。

穩定內部環境的生物學必然性被稱為內穩態或自我平衡,它是所有生物體的基礎,包括細菌。內穩態控制著生物體的方方面面。例如,無論我們身在何處或正在做什么,我們的心率和呼吸頻率是身體保證氧氣水平保持在健康范圍內的方式。

一個經典的內穩態系統是溫度調節。就如同現代家里的智能溫控系統一樣,當房間溫度低于設定值時,它就會打開加熱器開啟制熱模式,而當房間溫度高于設定值時,就會打開空調開啟制冷模式。同樣,我們的體溫要保持在約37℃左右,太冷了,我們會發抖,產熱;太熱了,我們會出汗,散熱。這就是內穩態保持自我平衡并且讓我們以及我們的微生物群落保持健康活力的方式。

大多數時候,我們的身體可以很輕松地保持體內平衡,但有時候我們可能會失去平衡。當這種情況發生時,我們的大腦會收到警報,我們會感到一絲絲的焦慮。如果這個過程持續很長時間,就可能表現為抑郁癥。如果我們不知道問題出在哪里,就很難解決它。

我們的腸道菌群也在努力維持穩態,它們努力的維持穩定的核心菌群組成,當菌群穩態達到最佳狀態時,很難被改變。我們的飲食會鼓勵不同類型的細菌的生長,但是在兩餐之間,我們的核心菌群會重新出現。長期不良飲食或者短期大量使用抗生素都會導致菌群穩態的破壞。腸道菌群與我們的身心健康密切相關,保持腸道菌群的穩態,可以讓我們更健康,更快樂。

為了理解腸腦系統如何相互協調,讓我們以2000年發生在加拿大安大略省沃克頓鎮的事件為案例來詳細分析。2000年,該鎮在遭受了一次嚴重洪水災害后,飲用水受到空腸彎曲桿菌等的污染。2300人因此患上嚴重的腸道感染疾病,其中很多人最終發展為腸易激綜合征。之后,在2011年發表的一個長達8年的研究中,科學家們發現了一個魔性的現象:這些持續性的腸易激綜合征患者,比一般人更容易抑郁和焦慮,直到今天這種影響仍然存在。其實,這樣的事件在生活中并不罕見,像這樣的感染導致每年數千萬人發生腸易激綜合征和抑郁。這充分表明長期接觸病原體會導致抑郁和焦慮。那么,在這個事件中,腦腸菌軸中的神經、免疫和內分泌三個主要的溝通渠道是如何運作和相互聯系的呢?

2000年洪水襲擊沃克頓時,充滿細菌的農場污水使該鎮的飲用水污染了空腸彎曲桿菌,這是一種臭名昭著的病原菌。大多數人因此患上嚴重的腸道感染,其中許多人后來出現了慢性抑郁癥和焦慮癥。這一切都是無辜地從喝了一口水開始的??漳c彎曲桿菌對胃酸很敏感,所以當我們喝下含有它的水時,有些會被迅速殺死。如果你碰巧經常服用抗酸劑,那么更多的空腸彎曲桿菌可能會順利通過胃。如果你正在使用質子泵抑制劑,那么你患病的風險就會大大增加。正常情況下,盡管這些病原體的數量會在經過胃的過程中減少,但許多仍會進入我們的小腸和結腸。這些細菌本來是來自?;螂u的腸道,所以它們在我們的小腸和結腸環境中幾乎就像在家里一樣舒適。對于大多數牛和雞,空腸彎曲桿菌就是一個共生菌;但是對人類來說,它不是。它在人體腸道中為什么會發狂還不太清楚,但它的威力確實很大,它是導致腹瀉的一大原因,甚至可能超過沙門氏菌和大腸桿菌。

空腸彎曲桿菌入侵,神經系統最先收到通知。在第一次喝下被空腸彎曲桿菌污染的水后的幾個小時內,我們可能會感到些許的嘔吐和焦慮。這是一種神經系統反應,是由病原體觸發的第一個腦腸菌軸系統。作為對空腸彎曲桿菌入侵的回應,腸道內的特殊細胞會分泌5-羥色胺,這是一種警告信號。迷走神經從我們的腸道種收集這些信號,并在幾秒鐘內將它們傳遞到我們的大腦。

即使沒有全面感染,空腸彎曲桿菌以及與之抗爭的腸道共生菌也會引起焦慮。 此時,我們的神經系統正在獨自檢測病原體。但在此時,我們的免疫系統和內分泌系統還并不知情,而我們的腸道菌群認識到這種威脅并與空腸彎曲桿菌進行了一次激烈的戰斗,大大降低了它們的數量。我們可能會開始感到有點焦慮,但卻對接下來要發生的事情毫無頭緒。我們的大腦已經知道有入侵者了。

如果因某種其它原因最近服用了抗生素,那么我們就可能失去腸道菌群這第一道防線,我們可能會受到空腸彎曲桿菌的強烈攻擊。因為,腸道中的有益微生物會挺身而出,直面空腸彎曲桿菌。如果我們的腸道菌群是健康的,在這一點上它們可能會勝出并將空腸彎曲桿菌驅逐出去,阻止它們粘附在我們的腸壁上。但是,如果繼續攝入受污染的水,這將很快壓垮我們的微生物群的防御,病原菌將開始在我們的腸道定植??漳c彎曲桿菌會吃掉我們胃腸道的黏液,讓我們的腸道細胞暴露出來。它附著在腸道細胞上并制造毒素,阻止腸道細胞分裂。如果沒有細胞分裂,我們的腸道細胞就無法自我更新,只有死亡,我們的腸道就會開始出現腸漏。在第一次喝到污染水后24小時,空腸彎曲桿菌就可以滲透進我們的腸道黏膜,開始進入腸道周圍的組織。然而,直到此時,空腸彎曲桿菌仍然逃過了免疫系統的監視。許多病原菌似乎具有逃過免疫系統監視的能力,空腸彎曲桿菌顯然是這方面的行家。病原菌引起的腸漏是許多與抑郁和焦慮密切相關的疾病的基礎。 然而,最糟糕的還沒有到來。

在第一次飲用被污染的水后48小時,我們開始感覺到真正的麻煩,我們開始嚴重痙攣和腹瀉。我們的免疫系統也終于開始察覺,成為第二個進入警戒狀態的腦腸菌軸連接系統。更多的5-羥色胺釋放出來,引起強烈的蠕動。我們的免疫系統忙于釋放細胞因子,這些細胞因子像警笛一樣警告局部免疫系統并召喚幫助,招募更多的免疫細胞,釋放更多的細胞因子。

免疫系統一旦被觸發,就會變得瘋狂。在瘋狂追殺空腸彎曲桿菌的過程中,我們的免疫系統會發出殺傷性細胞,這些細胞可能會破壞我們自己的胃腸道黏膜,增加炎癥和腸漏。此時,隨著細胞因子通過血液進入下丘腦,頭痛和發燒可能伴隨著腹瀉而來。

我們的下丘腦總是對來自外部或內部環境的壓力信號保持警惕。細胞因子會觸發HPA軸的激活。我們的下丘腦會對血液中的細胞因子做出反應,通過腦下垂體向我們的腎上腺發送信息,分泌激素,防止感染對身體的破壞。這一系列反應的最終結果是應激激素皮質醇的釋放,我們的內分泌系統加入戰斗,這是腦腸菌軸連接的第三個途徑。

皮質醇的釋放可能會讓我們變得焦慮,但它的主要工作是緩和仍在繼續升級的免疫反應。在感染期間,我們的HPA軸充當病原體監測器:病原體越多,產生的皮質醇越多,我們就越焦慮。皮質醇也會對自身產生負反饋調節,抑制整個HPA軸級聯反應,至少在再次檢測到細胞因子然后再次產生應激激素之前是這樣的。

因此,慢性炎癥會導致無限期地產生應激激素,進而導致一系列的精神問題,包括抑郁、焦慮、雙相情感障礙、創傷后應激障礙、注意力缺陷障礙等。我們這里主要是以空腸彎曲桿菌為例進行的分析,其實其它各種感染也可能引發類似的過程。一個簡單的感染可能導致長期的菌群失調和隨之而來的精神痛苦。

如果我們停止攝入受污染的水,30天后我們會開始感覺好些。我們體內的共生微生物會努力的讓微生物群落恢復到它所希望的穩態平衡,隨著病原菌數量的減少,我們的感覺也越來越好。但是,這并不適用于每一個人。

3到6個月后,沃克頓鎮感染空腸彎曲桿菌的人中有五分之一患上了腸易激綜合征,并且患上了抑郁和焦慮。這種發病時間的滯后性是許多人沒有將感染和精神疾病二者聯系起來的原因。但是,沃克頓鎮的例子清楚地表明炎癥是許多精神問題的根源?,F在,沃克頓鎮的大多數公民已經完全康復了?;加心c易激綜合征和抑郁癥的人已經接受了抗抑郁藥和認知行為療法的治療,一些人也正在使用益生菌來調節腸道菌群,維持腸道健康。

沃克頓鎮的例子是比較極端的,但是這種情況代表了一種相當典型的炎癥過程。首先,神經系統會被警告,我們的腸道會通過迷走神經向大腦發出信號;然后我們的免疫系統開始攻擊,與病原體作斗爭,但也會帶來一些附帶的損害;最后,我們的內分泌系統啟動來調節失控的免疫系統。這三個系統分別代表快速、中速和慢速通信,并且每個系統都能夠引起焦慮和抑郁。

目前尚不清楚究竟有多少抑郁癥與空腸彎曲桿菌這樣的感染有關,但是感染后的菌群失調并不少見。如果你感到抑郁,請回想一下你是否有胃部不適。細菌性胃腸炎很常見,胃腸炎常常會帶來抑郁和焦慮,急性和慢性胃腸炎都是如此。學會抵御這種菌群失調,可以幫助改善我們的情緒。健康的微生物群落是我們的第一道防線,因此保持腸道菌群健康正常的運作是保持好心情的關鍵。

其它腦腸菌軸連接

腸道微生物也可以通過其它方式與我們的大腦交流溝通,每一種方式也都代表著一個進行情緒調節的機會。以下是腸道與大腦交流的其它一些渠道:

1、循環系統

從腸道到大腦的一條重要途徑是循環系統。我們的血液會定期將微生物及其分泌物運送到我們的全身,包括我們的大腦。一般來說,微生物應該留在我們的腸道中,而不應該進入我們的血液,它們一旦進入血液,就可能感染身體其它系統。血腦屏障可以將那些想要入侵大腦的微生物和其它物質阻止在腦外,人體也可以通過保持腸道健康和腸道黏膜完整性以防止通過循環系統傳播的全身性感染。

人體的淋巴系統通過淋巴管將淋巴液輸送到身體的各個部位。隨著淋巴液在全身的流動,可以清除異物,凈化人體的各個組織,將一些病原微生物從體內清除出去,包括活的微生物及其代謝產物和微生物尸體。長期以來,人們認為大腦缺乏淋巴系統,但是研究發現大腦也有一個淋巴系統,它可能在腦腸軸中發揮重要作用。人們知道,血液循環系統是靠心臟來泵送血液,但是沒有一個類似心臟的器官來泵送淋巴液。淋巴液循環完全由身體運動所驅動,因此運動對淋巴系統健康至關重要。

2、腸道菌群

有時候,我們的腸道細菌會加入行動,建立起對病原體的防御。例如,羅伊氏乳桿菌可以直接刺激腸道中的感覺神經元并影響其蠕動,通??梢允刮改c道的蠕動減慢。羅伊氏乳桿菌也可以通過迷走神經向大腦發出信號,告訴大腦腸道內一切正常以抑制疼痛。

有時候,我們也可以利用腸道內細菌之間長期存在的“家庭糾紛”。滋養合適的微生物可以在幾乎不造成附帶損傷的情況下抑制病原體。例如,作為益生菌的大腸桿菌Nissle 1917可以將那些與之密切相關的致病性大腸桿菌驅逐出去。一旦病原體被選擇性地驅逐出去,就會向大腦發出信號,幫助緩解抑郁和焦慮。

3、短鏈脂肪酸

腸道菌群還可以通過短鏈脂肪酸與大腦進行交流,這是腸道細菌發酵膳食纖維所產生的。我們的整個腸道遍布著大量的短鏈脂肪酸受體,這些受體通過迷走神經連接到大腦,因此短鏈脂肪酸與這些受體結合直接對大腦產生影響。

然而,并不是所有短鏈脂肪酸對腸道健康和情緒都有相同的影響,有些已被證明可以減少抑郁和焦慮。在一項研究中,人們在攝入一劑月桂酸(椰子油中的一種脂肪酸成分)后幾分鐘內情緒就有所改善。丁酸是一種具有許多健康益處的短鏈脂肪酸,它是腸道細胞的首選能量來源。它也可以進入大腦,在那里它可以促進大腦生長因子的產生并發揮抗抑郁的作用。

丁酸與其它腸道細菌代謝產生的短鏈脂肪酸在治療一系列的疾病中表現出巨大的潛力,包括肥胖、糖尿病和炎癥性疾病以及神經系統疾病。實際上,宿主的能量代謝和免疫功能在很大程度上依賴于丁酸作為有效的調節因子,表明丁酸作為宿主與微生物相互作用的關鍵介質。微生物產生的丁酸和其它揮發性短鏈脂肪酸還可能參與調節微生物群對行為的影響。

但是,有一些短鏈脂肪酸在較高濃度下是有害的。例如,丙酸(另一種細菌代謝物)已被證明可以誘導大鼠出現類似自閉癥的行為。丙酸和乙酸也與腸易激綜合征患者焦慮水平升高有關。減少產生這些短鏈脂肪酸的細菌數量,平衡腸道菌群對于維持心理健康至關重要。

4、壓力對腸道的影響

神經系統使用神經遞質進行通信,而內分泌系統使用激素進行通信。它們有不同的名稱,但實際上這兩類分子是近親,事實上一些激素可以作為神經遞質,反之亦然。一些具有神經遞質和激素雙重作用的分子,包括去甲腎上腺素和多巴胺,對沙門氏菌和大腸桿菌等腸道病原體有重要影響,它們會促進這些病原體的生長,大大增加它們的數量。不同種類的細菌對特定的激素有偏好,但去甲腎上腺素顯然是許多細菌的最愛。

這些分子是應激激素,是“戰斗或逃跑”反應的一部分。它們的工作是讓我們焦慮和警覺。它們作為興奮劑在我們的身體中發揮作用,增加我們的心率和血壓?!皯鸲坊蛱优堋狈磻獌炏扔谒衅渌眢w機能,它可以抑制腸道和免疫系統,從而降低整個胃腸道的防御能力,使病原體茁壯成長。

當降低的腸道防御與促進病原體生長的激素相結合時,人體的一場風暴即將發生。也就是說,當我們在壓力狀態并且我們的防御能力下降時,病原體攻擊的可能性會更大。壓力大的人更容易感染和引發炎癥,這反過來會導致更大的壓力,這種惡性循環會使人們深感焦慮和抑郁。

壓力還會導致腸道內的其它物理和化學變化。它可以改變胃酸、黏液和其它腸道分泌物的水平,破壞微生物已經習慣的舒適生存環境。這些對壓力的反應也可以增加梭菌等病原體的水平,進一步加劇我們的壓力水平。壓力可以顯著降低腸道健康乳酸桿菌的水平。應激激素會在增加病原體負荷的同時減少我們腸道中的有益微生物,形成惡性循環。通過使用有益微生物抑制這一惡性循環對于緩解抑郁和焦慮等心理問題具有重要意義。

證據充分證明腸道菌群在控制情緒方面發揮著重要作用,它更像是一個真正的器官,是防御不斷進化的入侵病原體的堡壘,而不是一團簡單的細菌集合。想要保持好心情,必須擁有一個健康的腸道菌群。

五、腦腸菌軸及相關疾病

盡管對腦腸菌軸的研究越來越深入,但目前很多相關疾病仍然缺乏有效的防治措施。歐美斥巨資推進開發基于消化道和大腦之間雙向通訊機制的新療法,比如針對微生物的調整或將成為防治這類疾病的重要醫療手段。實驗顯示,補充一種乳酸桿菌,可以緩解實驗小白鼠的焦慮抑郁癥狀。一只性格暴躁攻擊性強的小白鼠和一只性格溫順安靜的小白鼠,將它們的腸道菌群互換移植,能使它們的性格互換??梢灶A期,將健康人群中的糞便微生物群移植到阿爾茲海默病患者的腸道中可以幫助恢復正常腸道菌群,并減少原有菌群對腸道和腦功能的負面影響。

研究發現,腦腸菌軸與神經退行性疾病、神經發育障礙,精神心理疾病,代謝免疫疾病,功能性胃腸病,許多炎癥性疾病和物質成癮等發病均有不可分割的相關性,并且精神狀態與腸道微生物健康狀況還可折射皮膚的健康狀況。

腦腸菌軸與消化系統疾病

消化系統從口腔延續到肛門,負責攝入食物、將食物粉碎成為營養素、吸收營養素進入血液,以及將食物的未消化部分排出體外。消化道包括口腔、咽、食管、胃、小腸、大腸、直腸和肛門,還包括一些位于消化道外的器官:胰腺、肝臟和膽囊。腸道菌群主要位于下消化道結腸及直腸中,因此腸道菌群與消化道的關系最為密切,幾乎所有的消化道疾病均與腸道菌群有著相關的聯系,其中炎癥性腸?。?/span>IBD)、腸易激綜合征(IBS)、功能性消化不良(FD)、結直腸癌、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)、肝硬化、腦性肝病、胰腺疾病與腸道菌群的關系研究尤為火熱。

1、炎癥性腸病

炎癥性腸?。?/span>IBD)為累及回腸、直腸、結腸的一種特發性腸道炎癥性疾病。臨床表現腹瀉、腹痛,甚至可有血便,包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩?。–D)。有許多研究表明,細菌是IBD的促發因素,活動期UC患者的雙歧桿菌、乳酸桿菌菌數量較正常對照組呈顯著減少;腸桿菌數量較正常組有顯著增加,腸球菌及小梭菌也有增加的趨勢。表明活動期UC患者的益生菌減少和腸桿菌等條件致病菌增加導致腸菌群失調,這種失調可能是UC的發病因素之一。而緩解期UC患者的雙歧桿菌、腸桿菌及其它細菌數量較正常對照組無顯著差異提示UC患者腸道菌群的改變程度與UC的病理改變嚴重程度具有一定關聯。

動物實驗中,大量的敲除免疫基因或轉基因的或誘導化學性炎癥的模型小鼠,通常依賴腸道細菌引發組織學改變及與IBD類似的炎癥反應,提示微生物可能是IBD的一個觸發因素,在IBD的發生發展過程中起了重要的作用;此外,在細菌密度較高的腸段( 結腸和回腸末端,也最常發生IBD。研究者從UC患者腸菌中分離并培養出變形梭狀桿菌,其培養上清液具有細胞毒性,用含有變形梭狀桿菌的上清液給小鼠灌腸,小鼠腸道發生類似人類 UC樣改變。

目前,黏附侵襲性大腸桿菌(AIEC)受到越來越多的關注,其可能與IBD的發生密切相關,AIEC具有侵襲性和黏附性,在易感宿主體內可改變腸道菌群組成,促發先天免疫或促進促炎因子的表達,從而引起慢性炎癥。CD患者回腸末端黏膜AIEC濃度較高,且多見于術后早期復發灶;CD肉芽腫細菌DNA中AIEC陽性率高達 80%。在腸道菌群生物多樣性方面,綜合各類報道,IBD患者糞菌中厚壁菌門減少、變形菌門增加、而擬桿菌門在不同的報道中有增加也有減少。

IBD的發病機制仍未完全清楚,可能是在易感基因的基礎上,由環境等因素促發體內免疫系統及腸道微生態系統之間的平衡受損所導致的炎癥反應。目前所知,腸道菌群參與IBD的發生發展的機制可能與其直接或參與物質代謝影響腸道黏膜免疫有關。Th17細胞在自身免疫和機體防御中具有重要意義,大量存在于腸黏膜固有層,其分泌的IL-17A、IL-17F和IL-22能夠刺激腸上皮細胞產生抗菌肽,并促進細胞間緊密連接蛋白的形成;但Th17細胞在IL-23和IL-1β的刺激下也可產生致病性,如表達促炎細胞因子IFN-γ和粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF),從而加劇自身免疫和炎癥反應的發生。在Th17細胞的分化過程中,腸道微生物是最重要的影響因素。分節絲狀菌(SFB)在腸黏膜表面黏附,可引起腸上皮細胞一些特異的基因表達,如上調血清淀粉樣蛋白A的表達,而后者可作為一種細胞因子刺激IL-23的產生,進而刺激 Th17 細胞產生致病性。

IBD患者中,厚壁菌門中的柔嫩梭菌群及桿菌數量都有所減少,使機體產生調節性免疫的能力下降,抗炎物質生成減少。增多的致病菌,如腸桿菌科、Pasteurellacaea、韋榮球菌科等,可以直接侵襲及損傷腸上皮細胞,使腸黏膜屏障遭到破壞。此外在腸道菌群失調時,細菌DNA基序,或細菌產生的脂多糖、糖蛋白-多糖甲酰寡肽等則可以直接誘發腸道炎癥的發生。簡明彎曲桿菌可影響腸黏膜通透性,并促進宿主上皮細胞內的炎癥;產腸毒素脆弱擬桿菌(ETBF)可分泌鋅依賴的金屬蛋白酶毒素,這是一種促炎因子,該毒素可引起兒童及成人腹瀉;ETBF存在于約19.3%的IBD患者體內,在動物實驗中ETBF可誘導IL-17的過表達,引起炎癥和自身免疫,從而導致嚴重的腸道炎癥。

2、腸易激綜合征

腸易激綜合征(IBS)是一組持續或間歇發作,以腹痛、腹脹、排便習慣和(或)大便性狀改變為臨床表現,但是缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。病因也不明確,然而腦-腸軸及腸道菌群在其發病機制中發揮著重要的作用。腸道菌群失衡可以通過引起腸道黏膜屏障損傷、腸黏膜免疫機制紊亂、腸道代謝紊亂、腸道內在敏感性增加而促進IBS的發生發展。

IBS 患者腸道微生態的組成與健康人群相比存在明顯差異,特點表現為IBS患者腸道菌群多樣性減少、腸道優勢菌群數量下降、腸道益生菌數量降低、腸道潛在致病菌數量增加。不同亞型IBS腸道菌群變化也有所不同,腹瀉型IBS(IBS-D)患者雙歧桿菌和乳酸菌數量減少較便秘型IBS(IBS-C)更嚴重,而IBS-C患者伴有消耗乳酸鹽和H2 的細菌減少,產甲烷菌和還原型產乙酸菌減少。多項研究發現,IBS常伴有小腸細菌過度生長(SIBO)的發生,并且SIBO的發生對IBS的形成具有指示作用,而糾正SIBO后IBS的癥狀可明顯緩解,這些研究提示 SIBO 與IBS的發生有密切聯系。

腸道菌群失調導致IBS發生發展的機制目前主要集中在腸道黏膜通透性、腸道黏膜免疫、腸道產氣及影響腦-腸軸這幾個方面。腸道菌群紊亂造成條件致病菌和致病菌失去控制而大量繁殖,產生大量內毒素和外毒素,侵襲和破壞腸黏膜,致病型大腸埃希菌的上升使腸上皮細胞緊密連接蛋白ZO-2的表達受到抑制;研究發現,IBS患者ZO-1表達降低,IBS-D患者occludin和claudin-1表達降低,這些緊密連接蛋白的表達下降造成腸黏膜屏障破損,黏膜通透性增加;同時,腸道菌群失衡還可以通過延緩腸道黏膜上皮細胞的增生、減少腸黏膜黏液的分泌從而增加腸道黏膜的通透性。

此外,腸道細菌的過度繁殖,使腸腔內的結合膽汁酸大量分解為游離膽汁酸,游離膽汁酸可刺激腸道分泌過多水分,同時對腸黏膜有一定的毒性作用,常導致IL-8等炎性細胞因子的釋放從而造成黏膜炎癥反應,破壞黏膜屏障增加黏膜通透性;腸道黏膜通透性增高,導致肥大細胞浸潤而出現IBS 癥狀。另外,研究發現,IBS 患者腸道上皮細胞黏蛋白20基因和前列腺素調節的黏蛋白樣蛋白1等特殊蛋白的表達增加、糞便中抗菌蛋白β-防御素-2增加。

腸道菌群的存在可以使腸道防御系統產生適當的免疫反應,維持免疫平衡。無菌大鼠比正常鼠更容易發生腸道感染提示了正常菌群對維持腸道免疫系統起著至關重要的作用。在IBS患者中,腸道菌群的失調造成腸黏膜通透性增加,大量致病菌及其抗原沒有了完整的腸道屏障的限制,極易通過腸黏膜而進入血液中,從而引起機體的過度免疫,引起多種免疫細胞及炎癥因子的增多、活化。大量的研究表明,IBS患者腸道黏膜免疫穩態失衡,大量的炎癥因子表達增加,免疫細胞活化,這與腸道菌群失衡導致的腸道黏膜通透性增加及免疫穩態改變有著密切的關系。然而,目前仍未有研究明確腸道細菌影響腸道免疫的詳細途徑和靶點。

IBS患者的常見癥狀是腹痛、腹脹或腹部不適,有研究發現IBS患者的腹脹發生率高達83%。正常飲食中含有大量碳水化合物,細菌發酵這些物質能產生甲烷、二氧化碳、氫氣等氣體,菌群紊亂時產生過多的氣體,這些氣體潴留在腸道內,引起腹脹和腹部不適。腸道菌群對腸道動力的影響得到了實驗的證實,乳桿菌和雙歧桿菌可以明顯縮短大鼠小腸移行運動復合波MMC的周期,促進小腸動力;而微球菌和大腸埃希菌則明顯延長MMC周期,抑制小腸動力。其機制可能是通過代謝終產物實現的。甲烷可以降低腸道蠕動,硫化氫能抑制腸道平滑肌收縮。

SCFA能夠影響腸道固有神經及結腸的平滑肌的興奮性,還能通過刺激腸黏膜釋5-羥色胺提高結腸收縮頻率及強度,促進腸道蠕動和轉運從而引發腸道動力紊亂。研究顯示,腸道菌群的代謝物對腸黏膜感覺神經末梢有直接作用,并對腸道上皮屏障功能有間接影響,可激活腸黏膜免疫細胞,導致腸神經敏感性提高。SCFA可能是調節微生物-腦-腸軸的重要信號分子,丁酸可增加內臟敏感性,還可抑制組蛋白去乙?;{節腸道巨噬細胞的功能,參與調節腦-腸軸。目前認為腸道菌群在腦-腸軸中的作用表現為黏膜免疫激活,從而破壞上皮屏障功能,這可能導致 IBS 患者內臟敏感性升高和腸道動力障礙,繼而影響大腦功能。

3、結直腸癌

結直腸癌是消化系統惡性腫瘤之一,早期癥狀不明顯,隨著癌腫的增大而表現排便習慣改變、便血、腹瀉、腹瀉與便秘交替、局部腹痛等癥狀,晚期則表現貧血、體重減輕等全身癥狀。目前,盡管腸道菌群的確切作用及其在介導致癌方面的機制尚未明確,但是大量研究表明,腸道菌群失調在結直腸癌的發生和發展中可能發揮重要的作用;菌群的種類、數目及其代謝產物的改變與多種疾病包括炎性腸病和結直腸癌等有密切的聯系。

研究發現,與健康對照組相比,結直腸癌患者的糞便梭桿菌、腸球菌科、彎曲桿菌、柯林斯菌屬和消化鏈球菌明顯增多,而梭狀芽孢桿菌Ⅳ組的成員如柔嫩梭菌屬和羅氏菌屬則消耗殆盡。在腸黏膜中,結直腸癌患者的卟啉單胞菌屬、梭桿菌和消化鏈球菌增加,而柔嫩梭菌屬和雙歧桿菌被耗盡。與結直腸癌相關的菌群則富集了促炎機會致病菌,如梭桿菌、腸球菌科和彎曲桿菌屬等。另一類研究針對癌組織與癌旁組織黏膜的對比分析,發現與非癌性組織相比,癌組織黏膜在細菌多樣性上表現出總體下降,而且表現出柔嫩梭菌屬減少,梭桿菌、芽孢桿菌和考拉桿菌屬增加。這類增加的促炎微生物可以調節腫瘤微環境,影響結直腸癌的發展進程。研究表明,腸道菌群可以通過誘發慢性炎性反應、腸管表觀遺傳學改變和腸管代謝紊亂等途徑促進結直腸癌的發生和發展。慢性炎性反應促進了細胞損傷,使發炎的腸管黏膜向低度不典型增生和重度不典型增生逐步轉換,最終導致結直腸癌的發生。

前面已詳述腸道菌群失調可導致腸道黏膜免疫及機體免疫的失衡從而誘導一系列炎癥因子及炎癥細胞的或者使腸道長期處于慢性炎癥的狀態中,促進了腸道腫瘤的發生。另外有研究發現,具核梭桿菌在腸管中的定植加速了結腸腫瘤的發生,并且驅動腸管向促炎性微環境轉變,以利于結直腸癌的發生。另有研究進一步發現具核梭桿菌的黏附素與E-鈣黏蛋白結合,激活了β連環蛋白,從而進一步促進腫瘤細胞的生長。糞腸球菌菌株作為腸道菌群里的一分子,能夠誘導黏膜巨噬細胞產生一種可擴散的致染色體斷裂劑,通過旁觀者效應介導DNA損傷,并能誘導產生一種胞外超氧陰離子;這種導致DNA損傷及胞外超氧陰離子被認為是誘導結直腸癌的關鍵因素。

另外也有研究發現,大腸埃希菌株可以產生一種名為Colibactin的毒素,該毒素可誘導宿主細胞雙鏈DNA的斷裂,從而激活DNA損傷的信號級聯,導致慢性有絲分裂、染色體畸變和基因突變頻率的增加,引發結直腸癌發病早期遺傳事件(β-連環蛋白的激活和抗原提呈細胞基因的突變)從而促進結直腸癌的發生。一些腸道菌群的代謝產物如β-葡萄糖醛酸酶和偶氮還原酶,β-葡萄糖醛酸酶可以將腸道內的無毒性物質重新進行水解、游離和活化,使之產生毒性作用,導致腸內致癌物含量增加,增加結直腸癌形成的可能性,而偶氮還原酶能促進二甲基肼和亞硝基鹽等致癌物的產生,從而誘導結直腸癌的發生。

4、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征,與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷。包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化。

腸道菌群主要通過影響宿主能量代謝,增加宿主營養吸收;調節酒精、膽汁酸和膽堿等代謝產物,增加肝臟毒性損傷;影響腸道屏障功能,促進肝臟炎癥反應等參與的NAFLD發生與發展。

內源性乙醇是腸道細菌分解代謝的重要產物之一,生理狀態下人體可以產生少量內源性乙醇,并可在肝臟被乙醇脫氫酶有效降解。研究表明,NASH患者腸道中產乙醇的埃希菌屬增加,可以明顯升高血清乙醇水平,另外,兒童NAFLD患者中變形桿菌和普氏菌屬數量增加,內源性乙醇產量增高。在動物實驗中,通過呼吸實驗發現,與體瘦動物相比,肥胖動物呼氣中乙醇濃度明顯升高。乙醇被吸收后通過門靜脈血到達肝臟,導致甘油三酯聚集于肝細胞中,并通過產生活性氧觸發肝臟炎癥反應,使已有脂肪沉積的肝臟受到第二次打擊。

膽堿缺乏可引起NAFLD,其機制包括:增加脂肪合成及儲存,減少甘油三酯輸出等。腸道中廣泛存在代謝膽堿的細菌,主要包括變形菌門、放線菌門及厚壁菌門,將可代謝膽堿的細菌植入無菌小鼠腸道中,發現膽堿生物利用度下降,其效果相當于膽堿缺乏飲食而引起NAFLD。一項臨床研究發現,經過42天膽堿缺乏的飲食后,腸道中γ-變形菌綱明顯降低,可能機制是γ-變形菌綱含有大量的代謝磷脂酰膽堿的酶,故該菌豐度越高,膽堿消耗量越大。

研究者認為,結合基因多態性因素,腸道中γ-變形菌豐度升高者對膽堿缺乏更敏感,發生NAFLD的風險更大。初級膽汁酸與NAFLD脂肪變性程度以及NASH的纖維化程度相關,其作用機制可能為初級膽汁酸可增加腸黏膜通透性,導致內毒素血癥,加重NAFLD病情。在肝細胞內,膽汁酸以膽固醇為原料經一系列酶促反應合成,與甘氨酸或?;撬峤Y合,分泌到膽汁中并釋放入小腸。腸道菌群對于膽汁酸的轉化必不可少,并通過肝腸循環影響膽汁酸池的構成和質量來控制宿主的代謝活性。研究發現,NASH 患者膽汁酸合成量比正常對照者增多,初級膽汁酸與次級膽汁酸之比高于正常組,并發現柔嫩梭菌與?;悄懰岢收?,與膽酸及鵝脫氧膽酸呈反比,提示柔嫩梭菌可能有助于將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸,從而減輕初級膽汁酸對肝臟的損傷。細菌及其代謝產物移位增加腸道通透性后,首先通過TLR識別移位細菌產物,如LPS、CpG DNA等,激活肝巨噬細胞和肝星狀細胞上的TLR2、3、4、9,誘導一系列細胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、TGFβ1、TNFα,促進肝細胞炎癥反應、脂肪變性和纖維化。

5、肝硬化

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病,由一種或多種病因長期或反復作用形成的彌漫性肝損害,病理組織學上有廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維隔形成,導致肝小葉結構破壞和假小葉形成,肝臟逐漸變形、變硬發展而成,可出現肝性腦病、靜脈曲張性消化道出血、自發性腹膜炎、電解質紊亂等多種并發癥。

肝硬化可導致腸道蠕動減慢,膽汁、抗體及溶菌酶分泌減少,腸道黏膜屏障損傷等,直接和間接地導致腸道菌群失衡,而腸道菌群失衡可加快肝纖維化的進程,并參與肝硬化各種并發癥的發生和發展。有研究表明腸桿菌與鏈球菌等潛在致病性微生物的存在及有益微生物毛螺菌的減少會對肝硬化患者的預后產生影響。腸道菌群失衡可出現菌群的組成改變、菌群移位、細菌毒素增加等,使血液中的內毒素、炎性因子水平升高,以及γ干擾素水平降低,刺激肝星狀細胞激活與增殖,從而產生過多的細胞外基質,導致肝內纖維結締組織增生和沉積,促進肝硬化進展。研究發現,慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內存在不同程度的菌群失調,表現為雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌屬以及瘤胃球菌屬含量明顯減少;腸桿菌科細菌、腸球菌、梭菌屬、白假絲酵母菌以及普雷沃菌含量明顯增加。

浙江大學李蘭娟團隊在2014 年收集了來自中國肝硬化患者及健康人共181份腸道菌群樣本,開展了肝硬化腸道菌群的深度測序及關聯分析,發現了28種與肝硬化密切相關的細菌,其中韋榮球菌屬與鏈球菌屬豐度較高,而且有多個菌種在肝硬化患者中首次發現;該研究還根據發現的15個基因標記物定義了肝硬化“病人區別指數”(PDI),這為肝硬化的診斷提供了新思路。多個研究均發現,唾液鏈球菌在肝性腦病患者腸道微生物中豐度較高,可以作為治療過程中的生物標記物。

6、功能型便秘

雖然功能型便秘的發病率較高,但目前國內外對其總體的治療效果仍不滿意。對于功能型便秘的診斷和治療仍然局限于結腸本身。功能型便秘涉及腸道菌群、腸自主神經和中樞神經系統間復雜的交互作用?;颊叽嬖诓煌潭鹊木窈托睦淼饶X功能障礙的表現,腦功能的異??蓪е陆Y腸動力、分泌及免疫功能的紊亂;同時,功能型便秘患者存在顯著的腸道菌群失衡,腸道菌群對神經遞質的釋放、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的活性起重要作用。腸道菌群是中樞神經系統發育、成熟及活性的重要調節者。因此,認識腦腸菌軸間相互作用可能對于功能型便秘和神經精神性疾病的診斷和治療提供更為廣闊的思路。精準的腸道菌群移植可能為功能性胃腸疾病、腦功能異常性疾病、免疫性疾病及代謝性疾病等疾病的治療提供廣闊的前景。

腦腸菌軸與神經系統疾病

神經系統主要由中樞神經系統與周圍神經系統組成。研究表明,與腦腸菌軸有關的神經系統疾病主要有自閉癥、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病、帕金森病等。

1、自閉癥

自閉癥兒童糞便樣本中大量存在的梭狀芽胞桿菌屬中至少有10余種菌種,與正常人相比,自閉癥患者糞便中的擬桿菌與厚壁菌增多,另外,雙歧桿菌、乳酸菌、薩特氏菌、普氏菌、瘤胃球菌及產堿桿菌等共生菌均有所增加。自閉癥兒童糞便中的脫磷孤菌屬較正常人也有明顯增加。

2、抑郁癥

124名志愿者口服瑞士乳桿菌和長雙歧乳桿菌與對照組相比,焦慮情緒和行為明顯減少。

3、精神分裂癥

精神分裂癥患者口咽部子囊菌門、乳酸菌門(乳酸桿菌、雙歧桿菌)較正常人群更加豐富。艱難梭狀桿菌代謝產生的苯丙氨酸衍生物與精神分裂癥的癥狀程度有關。

4、神經性厭食癥

神經性厭食癥患者糞菌中的擬球梭菌、Clostridium leptum subgroup、鏈球菌及脆弱擬桿菌較同年齡段的正常人明顯減少;乳桿菌的檢出率較正常人也明顯下降。

5、多發性硬化癥

多發性硬化癥(MS)患者腸菌中的普拉梭菌和類桿菌較正常人群減少;MS患者與正常人菌群中理研菌科II、毛羅菌科、紫單胞菌科、擬桿菌屬和顫螺旋菌屬的豐度差異明顯;其中MS患者腸道厚壁菌門較正常人明顯減少,古生菌明顯增加;兒童早期MS患者腸道志賀菌、埃希腸桿菌、梭菌屬增多,棒狀桿菌和優桿菌較正常人減少。SFB在MS的發病中起了很關鍵的作用。腸道菌群與MS的關系主要通過調節機體的自身免疫功能,主要通過Th17(輔助T細胞)活化和介導其他免疫細胞,并且,Th17細胞還可誘導形成多發性硬化的炎癥級聯反應。

6、帕金森病

帕金森病患者普雷沃菌科明顯減少;而相關的腸科桿菌與姿勢不穩定、步伐艱難的嚴重度呈正相關,提示腸道菌群不僅參與了帕金森病還與疾病運動表現型有關。研究發現,在帕金森病的早期階段,可在腸道神經元中發現lewy小體,而lewy小體是帕金森病的標志蛋白之一。

7、癲癇

1~3歲難治性癲癇幼兒糞便標本中厚壁菌門和變形菌門,Cronobacter菌屬和Erysipelatoclostridium菌屬的比例明顯高于正常組,而擬桿菌和雙歧桿菌的比例明顯低于正常組。

8、阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD)性癡呆的病因和發病機制迄今不甚明了,也缺乏有效的防治方法。近年來的研究表明,腸道菌群通過多種途徑參與AD的發生和發展。采用16SrRNA基因測序的方法,對照分析了普通喂養的8月齡雙轉人類APP和PS1基因小鼠與同齡健康野鼠間的腸道微生物種類,發現前者的厚壁菌門、疣微菌門、變形菌門和放線菌較后者顯著減少,而擬桿菌門和軟壁菌門顯著增加,同時將普通喂養的AD模型小鼠的腸道菌群種植于無菌喂養的AD模型小鼠腸道內,可“戲劇性”地增加后者腦內的Aβ病理,但若定植來自野型小鼠的腸道菌群,卻未觀察到類似現象發生。LiangS.等在AD模型小鼠中也發現,不同年齡段小鼠腦內的組織學和行為學變化與其排位前20的腸道菌菌譜存在著規律性變化。上述發現強烈提示,腸道菌群在AD患者與健康人群之間很可能存在差異性,并在疾病的發生發展過程,甚至在癥狀表型上發揮著重要的作用。但腸道菌群究竟如何參與AD的發病仍不甚明了。有人推測,可能與腸道菌群所產生的菌源性淀粉樣蛋白增加,進入腦內Aβ42肽聚集增加有關。也有人認為,腸道菌群存在著年齡相關性變化,首先腸道菌群總數和多樣性均會隨年齡增長而下降;其次,擬桿菌門在增齡的過程中會逐漸超越厚壁菌門和雙歧桿菌,雙歧桿菌已經被證實有改善認知功能障礙的作用。

菌譜分析發現,大腸桿菌是人類腸道中數量最多的菌種,約占腸道菌數的1/3左右。AstiA.等通過體外研究發現,可溶性的大腸桿菌內毒素脂多糖(LPS)單體可加速Aβ單體聚合成不溶性的聚集體,這種促進作用隨著時間的推移被強化。ZhangC.等采用AD小鼠模型進行的在體實驗觀察也證實,腸道菌群的多樣性可以通過調節宿主免疫來影響Aβ的淀粉樣變性。在Aβ級聯學說中,Aβ從其位于神經元細胞膜上的前體蛋白(APP)中水解切割是一種正常的水解過程,但在AD狀態下,這些被切割出來的Aβ單體更多且更容易聚集成難被及時清除的Aβ聚集體,并誘導出Aβ沉積相關的炎癥反應。因此,腸道菌群構成和數量上的變化,加上增齡和AD狀態下血腦屏障的受損,將導致腸道菌源性LPS等物質更容易進入腦內,從而加劇腦內Aβ病理。

腸道菌群與AD患者腦內慢性炎癥慢性炎癥機制是詮釋AD病理生理的另一重大學說。早先的流行病學調查發現,長期服用非甾體類抗炎藥的人群中,AD的發病率明顯低于普通人群。采用18F-Florbetapir示蹤劑完成的分子神經影像學臨床研究發現,腦淀粉樣蛋白陰性組患者的促炎癥性腸道菌群群落(大腸桿菌/志賀氏菌)的豐度明顯高于淀粉樣蛋白陽性組患者,而抗炎性群落E.rectale(一種產丁酸菌)的豐度則相反;同時檢測的兩組患者外周血中的促炎性細胞因子(IL-1b,NLRP3,CXCL2)水平也與上述腸道菌群群落豐度的增減呈良好的對應關系,這些來自AD患者的活體證據強烈提示,AD的腦內Aβ病理與促炎癥性腸道菌群增多有關,并進而說明腸道菌群的構成可能不僅影響著人體外周的炎癥反應,也同時能改變腦內Aβ相關的慢性炎癥反應。因此,有人大膽提出了“AD腸漏”假說,即腦內的Aβ沉積很可能部分是從腸道細菌產生并“漏溢”至大腦的,并隨著年齡的增長而不斷蓄積。這一假說尚需要更多的實驗證據,目前也無法定量測量“漏溢”,但該假說很好地解釋了AD與年齡高度相關,并呈慢性遷延發展的臨床病理現象。

腸道菌群與AD腦內神經遞質紊亂海馬和新皮質的乙酰膽堿(Ach)和膽堿乙酰轉移酶(ChAT)顯著減少所致的皮質Ach能神經元遞質功能紊亂是AD患者認知障礙癥狀的關鍵基礎。其他遞質或受體,如5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA),生長抑素、去甲腎上腺素及5-HT受體、谷氨酸受體、生長抑素受體也存在著不同程度的減少。業已達成共識的是,一些細菌種類可以產生某些神經遞質,如Ach已被證實可由乳酸菌產生;5-HT可由念珠菌、鏈球菌、大腸桿菌和腸球菌直接產生,雙歧桿菌則可通過提高血漿色氨酸水平來影響腦內5HT的傳輸;GABA可由乳酸桿菌和雙歧桿菌產生,其代謝異可導致焦慮和抑郁,大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、酵母菌屬可產生去甲腎上腺素,芽孢桿菌能產生多巴胺。目前,我們依然難以確切知曉AD狀態下,每個個體腸道內菌群譜系在種類和數量的具體變化,也難以定量腦內的神經遞質究竟有多少來源于腸道,但可以肯定的是,腸道細菌合成的神經活性物質能夠通過受損的血腦屏障“漏溢”到大腦,直接或間接干預大腦功能。

腦腸菌軸與AD腦腸軸的存在已成一種共識,特指中樞神經系統與胃腸道自主神經系統之間的雙向神經-內分泌網絡。但腸腦腸菌軸概念的提出只有幾年,與腦腸軸不同的是,前者的信號傳輸機制更為復雜多樣,不僅包括神經-內分泌調節,還涵蓋免疫(炎癥)和代謝途徑。前期的臨床研究表明,迷走神經是腸道微生物與中心介導的行為效應之間神經通信的關鍵路徑,早期進行迷走神經切斷術可降低某些神經系統疾病的風險。其實,胃腸道系統是一個既穩定又脆弱的區域,許多致病菌可通過各種途徑影響人類生理的方方面面,甚至誘發中樞神經系統炎癥。檢測AD患者外周血和腦組織(死亡后尸檢)的腦源性神經營養因子水平較健康對照組呈下降趨勢,但在無菌小鼠海馬區域腦源性神經營養因子的表達也減少。已知腸道的藍藻菌產生的非蛋白氨基酸β-N-甲胺基-L丙氨酸(BMAA)可競爭性地結合N-甲基-D-谷氨酸(NMDA)受體并誘發興奮性的神經毒性,而NMDA信號通路的破壞在AD以及其他中樞神經系統的發生發展過程中扮演著十分重要的角色。其他類藍藻菌還可產生蛤蚌和α類毒素可誘導BMAA相似的神經毒性,并參與細胞內神經纖絲蛋白的錯誤折疊,而這正是諸如AD、帕金森病等退行性疾病的主要病理特征之一和臨床表象的基礎。

如前所述,腸道菌群通過各種途徑參與了AD以及其他神經系統疾病的發生和發展,由此就自然而然地形成了調控腸道菌群防治AD的理念。目前較為確定的是,雙歧桿菌具有一定的抗衰老能力,且隨著年齡的增長呈下降趨勢,因此許多研究者認為,添加雙歧桿菌對衰老相關的認知障礙有預防作用。而由于益生元可誘導腸道內嗜黏蛋白阿克曼氏菌的恢復,進而減輕系統性炎癥反應,因此也有可能有助于阻延AD的發生。動物研究證實,在長期高脂飲食下的小鼠腸道菌群,增加了小鼠外周血中的內毒素、離子鈣結合適配體、Toll樣受體2和Toll樣受體4淋巴細胞的表達,并導致小鼠在認知和行為領域出現不同程度的損害。而對AD模型小鼠的腸道添加一種有助于提升腦內酚酸含量的葡萄籽青花素,有助于減少小鼠腦內具有神經毒性的Aβ聚集。上述干預性研究大多來自于動物實驗,尚無法推及至人類AD的防治,但足以為未來的研究指明方向。綜上所述,飲食結構和生活方式的改變所導致的腸道菌群的變化與AD的發生和發展存在著千絲萬縷的聯系,盡管仍然有大量的未知區域,但有目的地調節飲食結構和生活方式,靶向性調控腸道菌群有助于防治包括AD在內的許多人類疾病是一種不爭的共識。

腦腸菌軸與免疫系統疾病

腦腸菌軸的失調會造成免疫系統的過度活躍,而產生自體免疫性疾病。

腸道菌群和致病菌有許多共同的分子結構,雖然腸道菌群不會入侵人體,但它們會時不時地釋放一些細菌特有的分子,這些分子可以訓練各類免疫細胞,使它們保持警惕,其中最重要的當屬免疫系統里的輔助型T細胞。與此同時,腸道菌群通過其代謝產物還可誘導產生另一種調節型T細胞,它們是免疫反應的“制動劑”,是免疫耐受的細胞基礎。它們幫助識別敵我,在消滅病原微生物的同時,又避免了過度的自身免疫反應,防止自身免疫性疾病的發生。益生菌可以消化膳食纖維產生短鏈脂肪酸,可以激活Treg細胞分化的基因,同時可以增強Treg細胞的免疫抑制活性,延長Treg細胞的壽命,促進免疫耐受的形成和維持。

雖然腸道菌群只局限于我們的腸道里,但腸道菌群訓練的免疫細胞可以通過循環系統到達身體的各個器官和組織,對全身的免疫都具有調節作用。如果腸道菌群缺陷或者失調,免疫系統會發生紊亂。研究發現,如果小白鼠的腸道菌群缺失,它們的免疫系統就無法正常發育,各種T細胞的比例完全失調,其中Treg細胞也會分化不全,使免疫系統不但對病原的抵抗力低下,還會使免疫耐受缺陷,變得敵我不分,從而引發過敏和自身免疫性疾病。人在幼兒時期,如果出現腸道菌群的不足和多樣性的缺乏,和其日后發生過敏反應具有顯著的相關性。后天的腸道微生態紊亂和很多自身免疫性疾病有關,如過敏性皮炎、過敏性哮喘、自身免疫性腸炎、類風濕關節炎、I型糖尿病等都與腸道菌群密切相關。

腦腸菌軸與內分泌系統疾病

內分泌系統由內分泌腺和分布于其它器官的內分泌細胞組成,負責調節機體的生長發育和各種代謝,維持內環境穩定,并影響行為和控制生育。與腦腸菌軸相關的內分泌系統疾病主要有糖尿病、高血脂癥、肥胖等。

腦腸菌軸失調會導致胃腸黏膜通透性改變、誘導腸道免疫及糖脂代謝出現異常,進而造成高血脂癥、高血糖癥。

研究發現,陰溝腸桿菌是可引起肥胖的細菌,在肥胖癥患者腸道內陰溝腸桿菌的數量明顯升高。降低腸道內陰溝桿菌的數量,肥胖癥患者的體重明顯下降。

腸道菌群是一個龐大且復雜的微生物群落,位于人體胃腸道生態系統中,作為人體內一個隱藏的內分泌器官,腸道菌群失調會導致代謝異常的發生,例如糖尿病、肥胖、代謝綜合征等。越來越多的研究表明,腸道菌群與內分泌疾病的發生、發展息息相關,其中腸道菌群與糖尿病的研究最多,被廣泛關注,而對于其他內分泌疾病與腸道菌群的相關性還認識不足。從內分泌各腺體角度總結和討論當前的發現,以闡明腸道菌群在內分泌系統疾病發展中的作用及潛在的機制,可能會為疾病的治療策略提供新的見解。

腦腸菌軸與循環系統疾病

循環系統是生物體的細胞外液(包括血漿、淋巴液和組織液)及其借以循環流動的管道組成的系統。與腦腸菌軸有關的心腦血管系統疾病主要有動脈粥樣硬化、腦卒中等。

1、動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管疾病的主要病理機制,也是這些疾病的主要病因。越來越多的研究表明,氧化三甲胺(TMAO)可能與脂質代謝導致的動脈粥樣硬化有關,而TMAO的生成與腸道菌群的代謝密切相關。研究證實,腸道內的細菌在代謝膽堿和卵磷脂等物質時會生成三甲胺,而三甲胺在被腸壁吸收進入血液循環系統后,其在肝臟的最終代謝產物就是TMAO。血液中的TMAO能夠促進血管斑塊的形成,最終導致動脈粥樣硬化。

2、腦卒中

腦卒中又稱“中風”、“腦血管意外”,是一種急性腦血管疾病,是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病。研究發現,腦卒中患者與非腦卒中的體檢者腸道菌群結構存在明顯的差異,腸道菌群結構已經表現出了傾向于類似腦卒中患者腸道菌群失衡改變的趨勢。

腦腸菌軸與生殖系統疾病

生殖系統是生物體內的與生殖密切相關的器官成分的總稱。生殖系統的功能是產生生殖細胞、繁殖新個體、分泌性激素和維持副性征。

目前報道腸道菌群與生殖系統相關的疾病主要為多囊卵巢綜合征(PCOS)。PCOS是一種復雜的內分泌代謝綜合征,其發病和病理過程與腸道菌群譜的改變存在重要的相關性。有研究分析了PCOS患者和正常排卵婦女之間的多項代謝組學差異,檢測了PCOS患者血漿中的二甲胺,其水平升高提示 PCOS 患者的腸道菌群活性增加。

腸道菌群與睪酮的關系十分密切,睪酮作為一種雄性激素,對機體表現雄性性征及維持肌肉強度及質量、維持骨質密度及強度具有重要作用,與PCOS的發生關系十分密切,研究人員將成年雄性小鼠的腸道菌群移植到幼年雌性小鼠后,可使后者的睪酮水平升高,提示腸道菌群能夠影響睪酮在機體內的生成。其次,腸道菌群與PCOS發病的關系還體現在其與胰島素抵抗、肥胖、慢性炎癥的關系。

腦腸菌軸與呼吸系統疾病

呼吸系統是執行機體和外界進行氣體交換的器官的總稱。呼吸系統的機能主要是與外界進行氣體交換,呼出二氧化碳,吸進氧氣,進行新陳代謝;呼吸系統包括呼吸道,如鼻腔、咽、喉、氣管、支氣管以及肺,呼吸道是氣體進出肺的通道。有報道與腸道菌群有關的呼吸疾病主要有肺部感染性疾病、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等,其中腸道菌群與機體免疫系統間的關系問題是呼吸系統與腸道菌群間關系的關鍵。

1、支氣管哮喘

支氣管哮喘是呼吸系統的常見病、多發病,主要癥狀是發作性的喘息,氣急,胸悶,咳嗽。其發病與多種細胞如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性有關,這種慢性炎癥可以導致氣道高反應性,出現廣泛而多變的可逆性氣流受限,導致反復發作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀。

早期的臨床研究報道產婦腸道菌群失調可以顯著增加分娩嬰兒患支氣管哮喘的概率,提示菌群在腸道及氣道的早期定植狀況與兒童罹患支氣管哮喘等變應性疾病的風險密切相關。同時多項研究發現,早期抗生素暴露導致的腸道菌群數量和結構的改變會使支氣管哮喘等變應性疾病的發生風險增加。國內的一項臨床研究發現,哮喘患者的腸道菌群在分子水平上發生明顯改變,多樣性顯著降低,腸道菌群結構改變與哮喘病有關。

在一項針對嬰幼兒哮喘的研究中,研究者發現哮喘嬰幼兒糞便中專性厭氧菌雙歧桿菌、乳酸桿菌的含量明顯少于對照組,而大腸桿菌含量高于正常對照組;哮喘患兒血清中Th1細胞比例減少,Th2細胞增多,Th1/Th2比例減??;同時,對比分析發現腸道雙歧桿菌與大腸桿菌比值與Th1/Th2比例呈正相關關系。以Th1/Th2失衡為主細胞免疫調節的異常是哮喘發病的重要機制之一,具有早期抗感染能力的Th1 細胞減少,而輔助B細胞生成免疫球蛋白的Th2細胞比例增加,Th2細胞分泌的IL-4 促進IgE的生成,分泌的IL-5和IL-8是嗜酸細胞和中性粒細胞的趨化因子,可延長嗜酸細胞在氣道內的存活時間,這些均是哮喘發生、發展的促進因素。

2、慢性阻塞性肺病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD)是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫,可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭,與氣道和肺臟對有毒顆?;驓怏w的慢性炎性反應增強有關。COPD的預后和后期死亡率與上述的TMAO關系十分密切,一項最新的研究發現,在隨訪6年內死亡的COPD的患者血清中TMAO的水平較生存者明顯升高,預示著TMAO不僅是動脈粥樣硬化及心腦血管疾病的生物標記物,也可能是COPD疾病惡化和進展的危險因素。

3、肺部感染性疾病

肺部感染性疾病即由病原微生物感染導致的呼吸道主要是下呼吸道肺部炎癥性疾病。導致肺部感染的微生物主要有細菌、病毒、支原體、真菌等。其中腸道菌群與呼吸道的微生物感染有一定的聯系,其機制主要是通過影響機體的免疫系統所致。給予小鼠A/PR/8/34(PR)流感病毒滴鼻,再通過選擇性培養及實時PCR定量檢測腸道內菌群變化,發現腸內分段絲狀細菌(SFB),乳桿菌屬/乳球菌屬的數量減少,腸桿菌屬數量增加,另外擬桿菌屬、擬球梭菌屬未見明顯變化。腸道菌群失調會降低機體呼吸道的免疫防御,使呼吸道病毒更容易入侵機體。機體對流感病毒產生的固有免疫和適應性免疫都有賴于炎癥小體的活化,而腸道菌群對TLR7的影響極有可能是維持基礎活化中的重要一環。

腦腸菌軸與泌尿系統疾病

泌尿系統由腎臟、輸尿管、膀胱及尿道組成。其主要功能為排泄,即機體代謝過程中所產生的各種不為機體所利用或者有害的物質向體外輸送的生理過程。目前報道與腸道菌群相關的泌尿系統疾病主要為慢性腎臟病。

慢性腎臟?。?/span>CKD)是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙,主要病因為各種腎臟疾病如原發性腎小球腎炎、高血壓腎小動脈硬化、糖尿病腎病等。終末期腎臟疾病患者的糞菌與健康個體比較,短狀桿菌、腸桿菌科、鹽單胞菌科、莫拉氏菌科、涅斯捷連科氏菌、多囊菌科、假單胞菌科和發硫菌屬的比例顯著增加,乳桿菌科和普雷沃氏菌屬的比例明顯下降,另外,接受血透的終末期腎臟疾病患者比健康人群的腸道厭氧菌數目增多,尤其是腸桿菌和腸球菌增加100倍以上。慢性腎臟病患者需要限制鉀離子攝入,進食水果和蔬菜受到限制,纖維素攝入減少,腸道內纖維素與蛋白質的比例失調導致可水解蛋白的梭菌及擬桿菌比例增加。同時由于腎功能下降,CKD患者腸道上皮主動分泌大量尿酸和草酸至腸腔內,取代了原有的腸道菌群能量來源,能量代謝的改變導致菌群結構的變化。CKD患者的腸道菌群失調可以進一步引起黏膜屏障的功能受損,有益物質如SCFA的合成減少,毒素分子水平增加,導致免疫失調,慢性炎癥從而加速CKD的進展。

硫酸吲哚酚(IS)和對甲酚硫酸鹽(PCS)是尿毒癥血毒素的主要物質,分別由腸道菌群代謝色氨酸和酪氨酸產生。當機體腎功能下降,無法全部排泄IS和PCS時,血中毒素增加,增加的IS及PCS與慢性腎臟病患者的全因死亡率、心血管并發癥以及血管病變有明確的相關性。研究表明,血清中PCS的水平升高是導致血液透析患者腎小球濾過率(GFR)下降和死亡的獨立危險因素。同時IS通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,誘導腫瘤生長因子β及其信號轉導蛋白Smad3表達、促進腎小管上皮細胞向間充質細胞的轉分化,促進腎間質纖維化及腎小球硬化,從而加速CKD的進展。

另外,TMAO對動脈粥樣硬化的促進作用也能影響到CKD的進展,當腎功能下降,排泄TMAO的能力下降,血TMAO濃度升高,導致機體動脈血管硬化及心腦血管并發癥的發生,其中腎動脈粥樣硬化也能加重CKD的進展。

腸道菌群失調誘導的免疫反應也能加速CKD的疾病進展。當CKD 患者的代謝廢物不能經腎臟排泄而蓄積于體內,通過腸壁血管大量進入腸腔,引起腸道菌群種屬、數量、定植部位的改變,病原菌及毒素穿過腸壁侵入腸系膜淋巴結、肝、脾及血液,激活全身免疫系統,促進其釋放大量的細胞因子、炎癥因子、氧自由基等細胞有毒物質,再次加重腸黏膜屏障本身的炎性損傷;氧化應激又可促進細菌和內毒素的移位,形成惡性循環。這種改變還可以活化組織巨噬細胞和其他免疫細胞,在腎臟及血管壁內產生促炎介質,活化沉默的疾病過程,發生炎癥反應及其他相關的免疫損傷。

六、腦腸菌軸與中醫基礎理論

在古老的傳統中醫學中,神闕、丹田、任督二脈、小周天循環等與腦腸菌軸有著異曲同工的相似性。任督二脈在中醫治療中和道家導引養生上都備受重視。任脈連腹,督脈通腦,打通任督二脈,則八脈通;八脈通,則百脈通,進而能改善體質,保健養生。導引養生術的保健歷史可以追溯到上古時代,至春秋戰國時期。在《素問》、《靈樞》、《難經》三部經典中,都提到腹診機理、腹診分位、切腹定病、辨別虛實寒熱、針刺療法等內容。張仲景在《傷寒雜病論》創立的望、聞、問、切四診合參辨證論治中,尤其重視腹診腹證,使腹診的證和治合為一體,形成診療體系,傳至東洋也備受推崇。 《診病奇侅》書中言:“腹為生之本,故百病根于此,是以診病必候其腹,外證次之?!?/span>

中醫文化源遠流長,豐富多彩,中醫理論中雖未明確提出腦腸菌軸這一概念,但在眾多理論及臨床實踐中已經存在對于腦腸菌軸的描述及臨床應用。中醫強調整體觀念,以藏象理論為核心,中醫對于腦和腸的概念認識遠超于現代醫學單純器官層面的腦與腸的認識。

近年來,現代醫學對于腦腸菌軸的研究日益豐富,認為腦腸菌軸是將胃腸道和腦聯系起來的雙向信號調節系統,腦通過神經系統、自主神經系統,同時聯合腸神經系統(第二腦)共同發揮對腸道系統的調節功能,而腸道通過通過神經內分泌系統、免疫系統等途徑將信息上傳于大腦,二者相互為用,彼此存在緊密的聯系,共同構成人體腦腸菌軸的兩極,在人體生理病理機制中均發揮非常重要的作用。

生理上的密切聯系

1、經絡相通

腦與腸之間存在廣泛的經絡聯系,經絡具有運行氣血,聯系臟腑,溝通內外的作用,腦居頭部,位于人體上部,腸居腹部,位于人體下部,從經絡循行上來看,其中手三陰經從胸走手,手三陽經從手走頭,足三陽經從頭走足,足三陰經從足走腹,手足六陽經交匯于頭部,如《靈樞?經脈》載“大腸手陽明之脈,起于大指次指之端……上出于柱骨之會上、下入缺盆,絡肺,下膈,屬大腸;其支抵胃,屬小腸;其支者,以缺盆循頸上頰,至目銳眥……至目內眥,斜絡于顴"?!峨y經?四十七難》說“人頭者,諸陽之會也”,這些經絡上的自然聯系奠定了腦與腸之間聯系的堅實基礎,同時經氣周流全身,聯系腦腸,不斷進行物質信息的溝通。除了經絡之外,尚有附屬的經筋系統構成二者之間的聯系,手陽明經筋“上額角,絡頭部”,手太陽經筋“連目外眥,上額,結于額角"。由此可見,腦與腸二者之間存在堅實的生理聯系。

目前,有研究提示腦腸菌軸發揮作用的基礎包括神經內分泌信號傳導、免疫傳導等方面,而學術界對于經絡的作用形式也有從這些方面入手研究,且取得一定的進展,認為經絡的內涵要更加豐富,構成了二者之間穩定而有效的聯系,也為研究腦腸菌軸中腦與腸之間的作用機制提供了一個很好的研究思路。

2、生成充養

《靈樞?經脈篇》說“人始生,先成精,精成而腦髓生"?!鹅`樞-五癃津液別第三十六》“五谷之津液,和合而為膏者,內滲入于骨空,補益腦髓,而下流于陰股”。從腦的生成看,由先天之精髓所化,同時也受后天腸所產生營養所供養,方可發揮正常生理功能。廣義運化系統包括胃、大腸、小腸等腑器,脾主運化,胃主受納,小腸主津,大腸主液,最終精微營養物質的吸收是在腸腑中完成的,這樣才可充養精髓,進而補益于腦?!端貑?靈蘭秘典論》“脾胃者,食廩之官,五味出焉。大腸者,傳道之官,變化出焉。小腸者,受盛之官,化物出焉?!蹦c腑化物將所生精微營養物質通過經絡周流布達全身,充養腦髓。腦腸菌軸互動過程中會分泌腦腸肽,其在調節胃腸道及某些全身性生理功能與病理變化中起著重要作用,對于人體食物的代謝營養物質的吸收都有助進作用。有學者認為后天脾胃所生成轉輸的精微物質是構成腦腸肽的主要內容,可以認為精微物質通過經絡通道隨氣機升降浮沉疏布五臟六腑,發揮人體正常生理功能。

3、神明共統

中醫理論中,“腦為元神之府”主司神明,為一身精神意識、感覺運動之主宰。為神寄居之所,其生理功能主要體現在主宰生命活動、主精神意識和主感覺運動等方面。五臟中心藏神主神明,“君主之官”,“五臟六腑之大主”,腦代心統神,同時

臟腑相應,心同時與小腸相表里,腦與腸屬于廣義神經系統?!端貑?/span>?宣明五氣論》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志”。人體以五臟六腑為本,其中五臟又為根基,元神一分為五,各司五臟生理活動,以神統之。共同指揮,發揮正常功用,一統全身,這也是中醫整體觀念的體現?!鹅`樞?平人絕谷》曰:“神者,水谷之精氣也”,闡述了“神”與“水谷”二者相互為用,神明共統的關系,同時間接證實了胃、大腸與腦的密切聯系。

在腦腸菌軸中,神經系統通過中樞部及自主神經系統影響腸神經系統,進而同腸神經系統一起發揮合成和釋放腦腸肽的作用。腦腸肽在不同的條件下可以不同的形式發揮信息傳遞的作用。同時當外部環境作用于腸神經系統時,通過腦腸菌軸反饋性地影響胃腸的活動??梢钥闯鲈谀X腸軸菌中,腸所受調控的三級神經系統都有統一的調度,受調于最高神經系統。

人的精神、意識和情志活動以五臟精氣為物質基礎,精微營養物質通過經絡為溝通途徑來疏布充養腦髓,構成神機發揮功用提供的堅實基礎,從而構成形神共統的一體觀,充分體現了腦與腸二者關系的緊密之處。

脾與腸道菌群

中醫學對人體臟腑生理功能的描述與認識雖然是建立在人體解剖學的基礎上,但與現代醫學從純解剖的角度來認識人體是不一樣的。中醫對“脾”解剖形態的認識由《黃帝內經》而起,“脾與胃以膜相連耳,而能為之行其津液” (《素問?太陰陽明論》),后世《難經》《醫貫》《類經圖翼》等則對其進行的深入的描述,“脾重二斤三兩,扁廣三寸,五寸,有散膏半斤”(《難經?四十二難》)、“脾其色如馬肝赤紫,其形如馬鐮”(《醫貫》)、“脾……與胃同膜而附與其上之左,俞當十一椎下”(《類經圖翼》)。這些古籍當中所提及的脾的大小、重量、色澤、形態、位置等與現代醫學認識基本一致。因此 我們可以認為,在解剖學上中醫學所說的“脾”與現代醫學所說的“脾”是對應的?!靶味抡咧^之器,形而上者謂之道",相對于解剖而言,中醫更加重視功能?!端貑?六節藏象論》云:“脾胃大腸小腸三焦膀胱者,倉廩之本,營之居也,名曰器,能化糟粕,轉味而入出者也……通于土氣?!逼⒕佑谌松碇?,與胃、大腸、小腸、三焦、膀胱等臟腑共通于土氣,共同參與了飲食水谷的消化、吸收、排泄等過程,滋養五臟六腑四肢百骸以及皮毛筋肉等各個組織器官,為機體生理功能的正常發揮提供了物質保障,對抵御外邪發揮著重要的作用。若脾失健運,一方面可致機體的消化吸收功失常,使機體各臟器間平衡遭到破壞,出現腹脹、泄瀉、便秘、食欲不振、消瘦及倦怠等癥狀;另一方面會引起肌肉不充,衛氣虛弱,導致機體抗病防御功能的下降。以上這些癥狀,均可由腸道菌群失調或腸道菌群結構及功能的改變引起。

中醫認為脾主運化,生氣血,主統血,主肌肉四肢,主思,為后天之本,氣血生化之源,與機體的消化吸收與免疫防御密切相關。按照現代醫學理論,中醫學中的脾不單是一個形態學的概念,而是多系統、多器官功能單位的概括。脾的功能包括消化吸收、水鹽代謝、能量轉化、血液、神經、內分泌、免疫及運動動多系統功能。在脾的功能中,主運化為其最重要的功能之一,是其他功能的基礎。脾氣虛常表現為脾主運化功能減退,如納呆、便溏、腹脹等。所以,研究脾氣虛本質,首先應從研究脾主運化著手。

研究表明中醫脾與腸道菌群之間存在著密切的關系。在消化吸收方面,《素問?五臟別論》云:"夫胃、大腸、小腸、三焦、膀胱,此五者,天氣之所生也,其氣象天,故瀉而不藏。此受五臟濁氣,名曰傳化之府,此不能久留,輸瀉者也?!逼⒌闹饕δ転橹鬟\化,包括了飲食水谷進入機體之后的消化、吸收、代謝及排泄等全部過程,為人體生命活動的基礎。若脾胃運化失常,則眾多消化道癥狀或疾病也隨之而生,如腹瀉、便秘、腸炎等,這些癥狀或疾病的產生必然會導致腸道菌群的失調。

便秘產生的原因通常與腸道菌群中的雙歧桿菌有很大的關系。雙歧桿菌是人體健康的指示菌,若腸道中有足夠數量的雙歧桿菌時,能產生乳酸和醋酸,促進腸道運動,連續不斷的將排泄物推向肛門排出體外,不致引起便秘。但當某些因素作用于機體

破壞腸道菌群的生態平衡,腸道中的雙歧桿菌等常住厭氧菌數量下降時,有許多難消化的寡糖在大腸中堆積,缺少雙歧桿菌酵解,患者就會出現便,而便秘又會進一步加重腸道菌群的紊亂,形成惡性循環。

在免疫防御方面,脾與腸道菌群也有較為密切的關系。脾為人體運化水谷精微化生氣血,滋養肌肉皮毛,充實衛氣,增強正氣抗病御邪的能力。若脾胃內傷,氣血生化無源,肌肉皮毛不充,衛外失固,則內不足維持身心活動,外不能抗御外邪的侵襲,導致種種疾患。有人通過檢測脾虛泄瀉患者外周血的T淋巴細胞亞群,觀察到脾虛泄瀉組OKT1、OKT4、OKT8、OKT4/OKT8比值皆明顯低于健康對照組,且有統計學意義。有研究人員通過動物實驗證實,外周血T淋巴細胞的分化增殖能力下降,末梢血中T淋巴細胞總數、輔助性T細胞明顯減少,抑制性T細胞相對增多,輔助性T細胞與抑制性T細胞比值異常,表明脾虛患者細胞免疫功能降低,免疫調節機制紊亂。有研究發現脾虛泄瀉患者糞便中分泌性IgA增高,而靜脈血中免疫球蛋白IgG、lgA、IgD的水平均低于正常健康組且有統計學意義,可能與機體消化吸收功能障礙,大量的食物殘渣殘留,以抗原形式刺激腸黏膜,使局部免疫反應加速。孫理軍等取脾虛大鼠唾液腺做切片,觀察大鼠唾液腺分泌型免疫球蛋白和唾液溶菌酶的含量變化,發現大鼠脾虛證的白細胞介素6、唾液溶菌酶增高,分泌型免疫球蛋白A降低,大鼠脾虛證與唾液免疫具有一定的關系。

綜上所述,中醫認為脾主運化,生氣血,主統血,主肌肉四肢,主思,為后天之本,氣血生化之源,與機體的消化吸收與免疫防御密切相關。按照現代醫學理論,中醫學中的脾不單是一個形態學的概念,而是多系統、多器官功能單位的概括。脾的功能包括消化吸收、水鹽代謝、能量轉化、血液、神經、內分泌、免疫及運動動多系統功能。在脾的功能中,主運化為其最重要的功能之一,是其他功能的基礎。脾氣虛常表現為脾主運化功能減退,如納呆、便溏、腹脹等。所以,研究脾氣虛本質,首先應從研究脾主運化著手。

應用現代理論對“脾氣虛本質”的研究認為,脾氣虛導致的脾失運化,與消化、免疫、神經、血液、內分泌、循環、泌尿等系統的重要指標改變密切相關。如在消化系統,脾氣虛會引起胃腸運動功能的改變,如胃排空、腸運動的改變,胃腸內分泌功能如胃泌素、生長抑素、胃動素、膽囊收縮素、神經肽以及胃腸黏膜結構的改變。

脾作為中醫中為人體提供物質基礎的重要臟器,囊括了現代醫學消化系統中的消化、吸收、排泄、免疫防疫等各項功能,而存在于小腸、大腸內的腸道菌群的平衡與失調直接反映了脾臟的功能狀態。近年來,腸道菌群與脾的相互關系越來越受到人們的重視。但這種相互關系的研究尚處于探索階段,大都通過現今較為成熟的技術手段檢測藥物干預脾虛證之后腸道菌群數量及性質的改變,對于脾臟功能失調所導致的其他證型的研究,尤其是氣機升降失常引起精神疾病的研究較為缺乏。因此,加強對脾與腸道菌群關系及腸道菌群組成與結構多樣化的研究,不僅有助于闡明腸道菌群功能及其之間的相互作用,更對從微生態學的角度來詮釋中醫學脾胃理論具有重要意義。

中醫陰陽平衡理論與腸道菌群平衡理論

陰陽學說是中國古代的一種宇宙觀和方法論,它滲透到醫學領域后,成為中醫學的重要理論基礎和指導思想,借此闡明人體的生理功能、病理變化和疾病的診斷、治療及預防的根本規律。中醫認為人體的正常生命活動,是陰陽兩個方面保持著對立統一的協調關系,陰陽相互對立、制約、促進、依存與轉化中保持動態平衡狀態的結果。腸道菌群學說認為機體內的微生態系統是正常微生物群與宿主和環境相互依賴、相互作用的統一有機整體,具有不同層次、不同環節的立體交叉網絡結構,是物質、能量、基因流動的動態平衡,即所謂“腸道菌群平衡”,是正常微生物群與其宿主在不同發育階段的動態的生理性組合。這種生理性組合構成的平衡若因某種外界環境因素影響一旦被打破,由生理性組合轉變為病理性組合,即所謂腸道菌群失調,從而導致疾病的發生。由此可見中醫的陰陽學說和腸道菌群平衡理論極其相似。

中醫脾胃學說與腸道菌群

中醫認為脾為后天之本,氣血生化之源,與機體的免疫功能和營養狀況密切相關。有人在對中醫脾與消化道正常菌群的關系進行總結時指出,中醫脾與消化道正常菌群之間存在著十分密切的關系。脾虛時消化吸收障礙,出現納差、便溏、消瘦等,使機體各臟器間平衡遭到破壞,導致腸道菌群的失調,而菌群失調反過來加重脾虛,兩者互為因果。通對脾虛腹瀉和非脾虛腹瀉患者糞便中的8種常見厭氧菌和需氧菌進行定量分析,發現脾虛腹瀉患者菌群失調較非脾虛患者更嚴重。

中醫扶正祛邪理論與腸道菌群

中醫扶正驅邪的理論將一切能夠致病的因子稱為“邪氣":外侵之邪和內生之邪;而把人體的抗病能力稱為“正氣"。疾病的過程,從邪正關系來說,是正邪斗爭過程,正邪斗爭的消長盛衰決定著疾病的發生、變化及其轉歸,邪盛于正則病進,正盛于邪則病退。

腸道菌群的平衡與失衡相似于中醫的正氣和邪氣的轉化。把中醫學理論中“扶正祛邪"的概念用于腸道菌群學說中,概括為“矯正生態失衡、保持生態平衡、間接排除病原體”的腸道菌群調整觀念,例如當菌群失調引起腹瀉時可通過補充原籍菌以調整菌群紊亂,恢復其相對平衡,使原籍菌與外籍菌共生,從而止瀉,達到扶正祛邪的目的。

病理上的相互影響

中醫理論中,由于腦腸之間在生理方面存在密切的聯系,腦腸二者之間的病理也是互相影響,具體關系可分為腦病及腸和腸病及腦等兩個方面。臨床上可以有效反應腦病及腸的表現就是中風后便秘是臨床常見的卒中并發癥,國內有學者報道,腦出血者便秘發生率均在50%以上。中風是臨床常見疾病,主要病位在腦部,以猝然昏仆、不省人事、半身不遂、口眼歪斜及言語不利等為主要臨床表現,發病率逐年升高,且具有較高的致殘率和致死率。在診療中風病過程中,便秘作為一種常見的并發癥,且二者之間存在一定的規律性,臨床常見約40%~65%的病人發生便秘,其中尤以出血性中風急性期為多見。究其原因,考慮與以下因素有關,或為中風發病,神明失司,廢而不用,正常的生理功能紊亂,或氣機逆亂,升降失司,腑氣不通,發為便秘,或為火熱傷津,腸道燥化,濡養失職;或為臟腑氣虛,無力推動,腸道怠緩,傳導不力??梢钥闯?,腦神失常,則易腸腑失控,傳導失司,腸腑以通為用,腑氣不通,沖逆犯上,又可影響神明。腦腸軸在二者病理機制之間發揮了十分重要的作用,臨床有很多病理過程可以反應二者之間的聯系,

綜上所述,我們可以認識到中醫角度下腦、腸、菌之間生理方面息息相關,其中經絡聯系是基礎,同時精營養物質的加工和充養是保證,整個生理過程統一于神經系統,三者合而為一,在病理上也會互相影響,腦病及腸,腸病及腦,二者很好闡釋了中醫理論對腦腸菌軸的認識,也很好地體現了中醫的整體觀念。

七、中藥復方與腦腸菌軸

中醫藥理論涵蓋了腦腸菌軸的內容,包括陰陽學說、整體觀、臟象學說、治“未病”等。而中醫藥與腦腸菌軸的關系研究涉及到相關理論、中藥復方、單味中藥等方面。中醫藥與腦腸菌軸關系的研究主要在篩選對正常菌群有促進生長作用的中藥、藥效學篩選、藥物臨床觀察等方面,如腸道菌群失調、多器官功能不全綜合征、胰腺炎、腫瘤、糖尿病、肝損傷、消化系統疾病、神經精神系統疾病、呼吸系統疾病、泌尿系統疾病等。

中藥復方治療疾病的機理可能就在于對疾病狀態下的腦腸菌軸的調節作用,通過調整其失衡的狀態,促進益生菌生長,抑制致病菌增殖,從而糾正業已形成的腸道菌群失衡,實現新的平衡,起到扶正祛邪的作用。中醫藥可以作為治療腸道菌群失衡相關疾病、證的一個重要手段,應用于臨床,服務于臨床。而腦腸菌軸的研究可以為中藥復方的研究提供一種新的視角,從局部到整體,從器官組織到整個生命體研究復方中藥,為進一步探索中藥復方的作用機理、中藥效應與吸收分布和代謝的關系、有效成分、科學優化中藥復方、臨床合理應用中藥復方提供新方法、新思路、新途徑。

八、中藥通過“腦腸菌軸”調節胃腸功能

在中醫理論中胃腸疾病一般多歸于“胃脘痛"“痞滿積聚”等,數千年臨床表明,中醫藥辨證施治治療胃腸疾病具有獨特的治療作用和防治療效,同時還能減輕甚至消除西藥毒副反應的發生。中藥單方及復方可使過度抑制或者亢進的胃腸功能恢復至正常狀態,調節胃腸功能的同時,也對整個機體的其他臟腑功能起到良好的調節作用。其多以口服的形式進入體內直接作用于胃腸道,并通過腦腸菌軸進行對機體的調節,在小腸內與腸道菌群相互作用,腸道菌群參與中藥有效成分的吸收、代謝和轉化,對胃腸疾病等的治療具有積極的臨床意義。

調節腦腸肽

1、對胃動素的影響

胃動素是促進胃腸運動的激素,在1973年由Brown等首次發現,其主要的產生部位在小腸,參與食物攝入的調節。胃動素的血漿濃度在消化期間波動,刺激胃竇和胃底部收縮運動,促進胃腸平滑肌收縮,并調節移行性復合運動(MMC)。研究表明,高劑量山楂籽乙酸乙酯提取物可使糖尿病性胃輕癱大鼠血漿胃動素(MOT)、胃泌素(GAS)恢復至正常水平,與正常對照組比較無統計學差異,提示山植籽乙酸乙酯提取物能有效調節血漿MOT、GAS等胃腸道激素而發揮促進糖尿病性胃輕癱大鼠胃腸動力作用。

2、對胃泌素的影響

作為最早發現的胃腸肽,胃泌素在胃酸介泌、胰酶釋放、膽囊排空、腸道運動和能量穩態等消化過程中發揮重要作用。胃泌素作為經典的腸道激素和強效神經遞質,廣泛分布于胃腸道、中樞神經系統和周圍神經元。研究表明,左金丸對慢性不可預測輕度應激(CUMS)大鼠胃腸功能和抑郁行為的影響,發現左金丸能顯著緩解CUMS引起的CAS和MOT含量的下降,并具有抗抑郁和胃腸調節的作用,提示左金丸的雙向調節作用可能部分由腦-腸菌軸介導。

3、對胃饑餓素的影響

胃饑餓素于1999年發現",是由28種氨基酸組成的肽,主要由胃底的腸內外泌細胞產生,是目前已知的唯一一種促食欲或刺激食欲的腸激素,具有調節胃腸動力,控制胃酸分泌和保護胃黏膜的作用。研究枳殼低、高劑量煎劑對功能性消化不良(FD)大鼠的影響,采用半饑餓法、減尾法、刺激法、疲勞強迫運動法建立FD大鼠模型,比較各組間胃饑餓素的變化,結果顯示低劑量麩炒枳殼可使胃饑餓素表達降低而使胃腸運動增強。

4、對血管活性腸肽的影響

血管活性腸肽(VIP)1970年首次發現的一種28個殘基的氨基酸肽,最初從豬十二指腸中分離得到。VIP在胃腸道、免疫系統、內分泌系統、中樞和外周神經系統等多個器官系統的中發揮了眾多重要作用,特別是在胃

腸道內,通過抑制胃泌素的釋放來抑制胃酸的分泌,且對各種炎癥性疾病如IBD有治療潛力。研究顯示,廣藿香油對VIP的表達呈劑量依賴性抑制,并通過VIP-cAMP-PKA通路調節腸內水的運輸,加速腸黏膜炎愈合,改善大鼠的體質量減輕、食欲不振、腹瀉等癥狀。

5、對生長抑素的影響

生長抑素(SS)1973年首次從綿羊下丘腦中分離出來,作為一種抑制生長激素釋放的因子,生長抑素是參與調節胃腸道功能的重要神經因子,可抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制遷移的肌電復合體和胃腸蠕動。研究蒼術麩炒前后作用于脾虛大鼠的差異,血清酶聯免疫吸附試驗和小腸組織逆轉錄聚合酶鏈反應顯示SS及其mRNA表達水平顯著升高,麩炒組蒼術對SS水平的調節作用明顯優于生蒼術組,且蒼術的療效部分歸因于消化酶活性和胃腸激素水平的改變。

調節腸道菌群

中藥可以通過恢復與維持胃腸道菌群結構的平衡,達到調節胃腸道功能的目的。研究表明黃芪能顯著增加布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌和雙歧桿菌的豐度,改善腸道微生物群比例的失調,優化腸道微生物環境。五味子多糖可解除抗生素所致的腸道菌群失調,提高布勞特氏菌屬、Intestinibacter屬和毛螺菌屬的相對豐度,減少瘤胃球菌屬、瘤胃菌屬和Erysipelatoclostridi.

um屬的相對豐度,使腸道菌群環境接近正常。藿香正氣口服液可促進有益菌的恢復并抑制致病菌的生長,從而對維持腸黏膜屏障功能及降低炎癥反應等方面發揮療效

調節“腦腸菌軸”

腸道菌群異常引起胃腸功能改變,胃腸道功能改變又反過來影響腸道菌群生存環境,導致菌群進一步失調。這一惡性循環進一步引起神經、免疫、內外泌與行為改變,進一步導致神經精神癥狀和胃腸疾病的惡化。通過分析山植及其焦香氣味對高熱量飲食引起的消化不良大鼠"腦腸菌軸"的影響,發現山楂及其焦香氣味可刺微大鼠與消食相關腦區電位(下丘腦、嗅球、海馬和黑質),同時可以影響大鼠胃竇和十二指腸組織平滑肌慢波,使腸道菌落豐度有所增加,調節腸道微生物群結構,表明"嗅覺通路-中樞系統(腦)-腸(胃腸激素、胃腸電)-腸道菌群”可能是改善食積癥狀的作用機制。

綜上所述,腸道微生物這類特殊的菌群對機體腸道發生疾病有很大的誘因,其通過一條特殊途徑"腸-腦-菌軸"來影響機體的大腦結構,導致腸道疾病的發生。近年來,各種基因測序及蛋白質測定技術發展迅猛,基于微生物特征和蛋白質激素等的多種研究方法為中藥有效成分與“腦腸菌軸”的相互作用及作用機制研究提供了極大便利。腸道菌群與大腦之間的信息交流是通過腦腸軸之間的神經內分泌網絡系統的雙向調節并借助于各種神經遞質、免疫信息等來實現的。傳統中醫理論強調從整體水平上認識機體,并在整體觀的指導下對疾病進行辨證論治,從而實現對疾病的預防和治療;而腦-腸-菌軸是在人體中有巨大的網絡系統,是中藥治療疾病的潛在靶點。且高通量測序技術將有助于進一步闡明中藥的藥效物質基礎以及“腦腸菌軸”介導的作用機制。

通過對中藥治療胃腸疾病的研究進行分析整理發現,其在中醫整體觀指導下的中藥多成分、多靶點的協同作用,療效更加確切,且不良反應較少,但以"腦腸菌軸"為途徑的中藥調節胃腸功能的作用機制的研究較少,關于中藥調控腦腸之間的相互作用來影響腸道功能尚缺乏明確評估和剖析這些信號機制的證據,這極大限制了治療胃腸疾病類中藥的現代化發展。為此,應著手于對腸道微生物影響大腦功能機制的闡明,定量分析腸道微生物分泌的激素、神經遞質和免疫因子等,同時在非臨床研究的基礎上開展分析腸道疾病患者群體中微生物組的組成結構發掘其與宿主之間的共代謝譜,以揭示腸道微生物紊亂時密切相關的大腦結構區域,以此不斷完善中藥防治腸道疾病的新思想。因此,深入探究中藥與“腦腸菌軸”的相互作用的研究將有利于進一步閘釋中藥治療胃腸疾病的作用機制,豐富中醫藥理論。

九、達立通顆粒與腦腸菌軸

達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)十二中藥材經水提醇沉工藝提取制成的無蔗糖型中藥復方制劑,具有清熱解郁,和胃降逆,通利消滯的作用,用于肝胃郁熱所致痞滿癥,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;運動障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。

中醫理論認為,針對運動障礙型功能性消化不良病機,治療上宜在通利消滯、和胃降逆的基礎上,佐以清熱解郁之劑。另一方面,本病邪實為患,耗傷正氣,此時若單純運用行氣消導之品,恐重傷脾胃之氣,使正氣日虛,邪氣益盛,故處方設計時注意補虛健之品的配合。

在達立通顆粒處方設計時,根據中醫藥理論“腑氣以通為用”的原則,方中大部分藥味都具有調節胃腸功能、促進消化之功效,而且處方用藥得到現代藥理學的支持,所選的十二味中藥的歸經均與肝、脾、胃經有關,治以通利消滯和胃降逆之法,亦兼顧清熱解郁和扶正之品的運用,在調節胃腸功能、治療功能性消化不良方面療效確切。在理論上可以用陰陽平衡、扶正祛邪、脾胃等中醫學說和腦腸菌軸現代醫學學說來解釋達立通顆粒治療胃腸疾病的作用機理,但缺乏實驗證據。

為此,南昌弘益藥業有限公司將與中國藥科大學王廣基院士團隊合作,擬通過研究分析腸道內源性分子變化、腸內分泌細胞受體變化、腸道菌群、活性分子、中樞神經系統神經遞質和內源性分子變化,探索達立通顆粒治療胃腸疾病的作用機理,并結合中醫藥理論對研究結果進行分析解釋。

腸道內源性分子變化研究

研究模型動物與達立通顆粒給藥后腸道內容物、腸道組織中內源性分子、神經遞質、腸道菌群的變化,探索模型動物腸道中內源性分子、神經遞質、菌群的變化與胃腸菌病情關系以及達立通顆粒對上述分子、遞質、菌群調節作用。

腸內分泌細胞受體變化研究

研究模型動物與達立通顆粒給藥后腸道組織內分泌細胞中相關受體表達水平與腸道中內源性分子、神經遞質變化的關系,評估達立通顆??赡苡绊懙氖荏w、遞質,探索達立通顆粒治療胃腸疾病的作用靶點。

腸道菌群、活性分子研究

對比研究模型動物腸道菌群、內源性分子的異常變化與達立通顆粒調節作用的關系,確定重點菌系、關鍵分子,進行定植培養、調控或補充,采用偽無菌動物進一步研究和考察達立通顆粒對病理模型動物的影響與藥效,明確與病理相關的腸道菌系、活性分子,為達立通顆粒作用機理研究提供依據。

中樞神經系統神經遞質、內源性分子變化研究

研究模型動物與達立通顆粒給藥后激動的主要腦區、腦區內源性分子、遞質的變化,明確主要影響腦區、內源性分子、神經遞質的變化,以及達立通顆粒的調節作用。探索達立通顆粒藥物成分對中樞神經、神經遞質的調節作用及相關藥效機理。

 

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